雜環(huán)縮氨基硫脲金屬鉍配合物及其配體合成、抗菌、抗腫瘤機(jī)制研究.pdf

1、復(fù)合型高效抗菌、抗腫瘤活性合成類藥物是藥物研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)之一。較低的半數(shù)抑制濃度(IC50)用來(lái)評(píng)價(jià)藥物抗腫瘤的高效性,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是藥物非致敏的基本特性;兼具抗菌性,在治療中防治患者感染,是當(dāng)前抗癌新藥研究的一種發(fā)展方向。雜環(huán)縮氨基硫脲和鉍化合物分別有抗菌和抗腫瘤生物活性因此可以作為新型合成藥物研究的材料。通?？s氨基硫脲配體與金屬離子絡(luò)合后生成金屬配合物,配體與金屬配合物的生物活性會(huì)由配體的無(wú)明顯活性到配合物的顯著活性。根據(jù)這

2、些特點(diǎn)本文通過(guò)合成了已經(jīng)合成出的4種縮氨基硫脲配體與鉍的金屬鹽反應(yīng)得到4種新型金屬鉍配合物,同時(shí)在體外用癌細(xì)胞檢測(cè)抗腫瘤活性及其機(jī)理,抗菌活性。本論文所做的主要工作如下:
　　(1)合成了4種新型縮氨基硫脲金屬鉍配合物,分別是2-乙酰吡嗪 N4吡啶基縮氨基硫脲合鉍(配合物A)、2-乙酰吡嗪N4苯基縮氨基硫脲合鉍(配合物B)、2-乙酰吡嗪雙氨基縮氨基硫脲合鉍(配合物 C)、2,6二乙酰吡啶 N4甲基縮氨基硫脲合鉍(配合物D)。配合物

3、A的配體是2-乙酰吡嗪N4吡啶基縮氨基硫脲(配體H1L3),配合物B的配體是2-乙酰吡嗪N4苯基縮氨基硫脲(配體H3L2),配合物C的配體是2-乙酰吡嗪雙氨基縮氨基硫脲(配體H4L1),配合物D的配體是2,6二乙酰吡啶N4甲基縮氨基硫脲(配體H2L6)。元素分析儀分析合成的化合物,計(jì)算其分子量。
　　(2)篩選出一種高效的抗腫瘤新型縮氨基硫脲配合物D。配合物D對(duì)食道癌Eca109細(xì)胞IC50最低達(dá)到了0.654μmol/L但是其配

4、體H2L6抗腫瘤活性極低,說(shuō)明配體H2L6絡(luò)合鉍離子后抗腫瘤活性顯著增加。同時(shí)配體H1L3、H3L2、H4L1卻有稍弱抗腫瘤活性,配合物A、B、C對(duì)食道癌細(xì)胞的IC50值分別是1.93μmol/L、5.47μmol/L、3.728μmol/L。但是A、B、C、D對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的IC50分別是2.93μmol/L、3.29μmol/L、3.743μmol/L、0.813μmol/L。
　　(3)新型縮氨基硫脲配合物D具有高凋亡

5、率。配合物D對(duì)食道癌細(xì)胞作用最高效半數(shù)抑制濃度達(dá)到了最好是0.654μmol/L。經(jīng)過(guò)瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)(90 v,90 min)食道癌Eca109細(xì)胞基因組(配合物D濃度為0.07813μmol/mL)時(shí)出現(xiàn)了明顯的DNA斷裂片段;用BD流式細(xì)胞儀檢測(cè)食道癌細(xì)胞(配合物D濃度為2.44μmol/L,處理5 h)的凋亡率發(fā)現(xiàn)早期凋亡率達(dá)到了44.03％。
　　(4)新型縮氨基硫脲配合物D處理的食道癌Eca109細(xì)胞線粒體膜電位明顯

6、下降。配合物D濃度為2.44μmol/L,對(duì)食道癌細(xì)胞處理4h后用BD流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)膜電位下降了26.69%?？梢酝茰y(cè)配合物D可能是通過(guò)對(duì)線粒體作用引起線粒體膜電位下降導(dǎo)致細(xì)胞不可逆性凋亡。
　　(5)新型縮氨基硫脲配合物D具有廣譜抗菌性。對(duì)配體H3L2和其金屬配合物B、H2L6和其金屬配合物D的抗菌性進(jìn)行研究。菌株選取大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、根癌土壤桿菌、銅綠假單孢桿菌、金黃色葡萄球菌、蠟樣芽孢桿菌、藤黃八疊球菌、枯草芽孢