α-葡萄糖苷酶抑制劑TD-01的抗糖尿病作用及其機制研究.pdf

1、α—葡萄糖苷酶抑制劑(包括阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖)目前已被作為單純飲食控制不佳2型糖尿病患者的首選降糖藥物及1型糖尿病患者在使用胰島素治療時的首選輔助藥物。它通過抑制碳水化合物在小腸內的吸收，降低餐后血糖及胰島素水平。近年大量臨床調查研究表明，α—葡萄糖苷酶抑制劑能夠延緩糖耐量異?；颊呦?型糖尿病轉化的進程，并且在調節(jié)糖脂代謝、提高胰島素敏感性、保護胰島細胞功能及改善糖尿病血管并發(fā)癥等方面具有更廣闊的應用前景。
　　 目

2、前，國內糖尿病藥物市場中應用的α—葡萄糖苷酶抑制劑主要是進口藥物，價格較貴，對于多數(shù)長期服藥的糖尿病患者，經(jīng)濟壓力較大。因此，充分開發(fā)中藥資源或合成具有一定活性的小分子化合物，研發(fā)既經(jīng)濟又有良好治療效果的國產α—葡萄糖苷酶抑制劑類藥物勢在必行。TD—01是一種全化學合成的小分子化合物，由深圳太太藥業(yè)有限公司合成，是定向篩選α—葡萄糖苷酶抑制活性的樣品。本文的研究目的主要是評價TD—01對多種糖尿病動物模型的餐后血糖、胰島素敏感性、胰島細

3、胞功能和糖尿病腎臟病變等的改善作用，并對其作用機制進行初步研究。主要設計了五部分的實驗并得到如下結果：
　　 第一部分：TD—01對α—葡萄糖苷酶活性抑制作用及其機制的初步探討
　　 體外酶活性抑制試驗提示，TD—01對α—蔗糖酶、α—麥芽糖酶有明顯的抑制作用，且對α—蔗糖酶抑制作用強于Acarbose；對α—淀粉酶無抑制作用，提示TD—01可能具有降低餐后血糖的作用，并且發(fā)生腸脹氣的副作用可能會小于Acarbose。T

4、D—01對α—葡萄糖苷酶的抑制作用屬競爭性抑制，對α—蔗糖酶和α—麥芽糖酶的抑制常數(shù)Ki分別為1.32×10-7和3.89×10-7 mol/L。此化合物的穩(wěn)定性較好，在一定范圍溫度和pH值環(huán)境處理后，仍具有良好的酶抑制活性。
　　 第二部分：TD—01對正常ICR小鼠和四氧嘧啶高血糖小鼠多種糖負荷后血糖升高的影響
　　 TD—01能夠降低正常ICR小鼠和四氧嘧啶高糖小鼠蔗糖、淀粉負荷后血糖的升高，但并不直接影響葡萄糖自

5、腸道的吸收。這與體外酶抑制活性試驗結果一致，提示TD—01是通過抑制腸道雙糖酶的活性米降低餐后血糖上升幅度的。
　　 第三部分：TD—01對鏈脲菌素糖尿病大鼠的糖、脂代謝及糖尿病腎臟病變的影響
　　 STZ誘導的1型糖尿病大鼠主要表現(xiàn)為餐后血糖、空腹血糖、糖化血清蛋白以及尿糖的水平顯著升高，并存在一定程度的糖尿病腎臟病變。研究表明，長期給予TD—01能夠顯著降低該模型大鼠的空腹血糖、餐后血糖、血清果糖胺、血清甘油三酯、總

6、膽同醇及尿糖水平，改善多食多飲癥狀，這些結果表明，TD—01通過有效控制餐后高血糖改善了高糖大鼠的糖、脂代謝紊亂癥狀。
　　 TD—01降低血清NAG酶活性及尿素氮水平，使該模型的腎臟指數(shù)有一定程度降低，這些結果表明，TD—01在改善糖脂代謝的同時，也有益于STZ誘導的1型糖尿病大鼠腎臟病變的改善。
　　 第四部分：TD—01對小劑量STZ誘導的大鼠糖耐量異常的改善作用
　　 小劑量STZ誘導的糖耐量異常大鼠模型

7、以高蔗糖飼料飼養(yǎng)后，主要表現(xiàn)為胰島功能部分受損、糖耐量異常、空腹血糖略高。長期給予TD—01，可明顯降低糖耐量異常大鼠的餐后血糖、空腹血糖，有增加胰島素敏感指數(shù)趨勢。并能緩解STZ誘導的胰腺中胰島數(shù)量的減少，這些結果說明TD—01能夠一定程度改善糖耐量異常大鼠的胰島素敏感性并保護胰島細胞功能。
　　 第五部分：TD—01對肥胖性胰島素抵抗MSG小鼠的代謝綜合征相關特征指標的影響
　　 谷氨酸單鈉鹽(MSG)誘導的肥胖性胰

8、島素抵抗小鼠模型具有一定代謝綜合征的特征。主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、高胰島素血癥和中心性肥胖。用TD—01治療后，MSG小鼠胰島素耐量異常改善、空腹血胰島素水平降低，并且血清甘油三酯和Lee's指數(shù)有降低趨勢。以上結果說明。TD—01能夠一定程度提高肥胖性胰島素抵抗MSG小鼠的胰島素敏感性，有一定改善脂質代謝紊亂作用。
　　 綜上，TD—01是國內學者全新合成的一個小分子α—葡萄糖苷酶抑制劑，具有較好的雙糖酶抑制活性；