多沙唑嗪對(duì)映體對(duì)大鼠離體腸系膜微動(dòng)脈藥理作用的研究.pdf

1、目的:分析左旋多沙唑嗪[(-)doxazosin，(-)Dox]、右旋多沙唑嗪[(+)doxazosin，(+)Dox]和消旋多沙唑嗪[(±)doxazosin，（±）Dox]，對(duì)大鼠離體腸系膜微動(dòng)脈α1-腎上腺素受體的阻斷作用，以及胍丁胺及α受體激動(dòng)劑誘發(fā)離體腸系膜微動(dòng)脈收縮反應(yīng)的特征。
　　 方法:制備大鼠離體腸系膜動(dòng)脈二、三級(jí)阻力血管標(biāo)本，采用DMTWireMyographSystem620M微血管張力測(cè)定系統(tǒng)，觀察并記錄

2、去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)、苯腎上腺素(phenylephrine，Phe)、莫索尼定(moxonidine，Mox)、可樂(lè)定(clonidine，Clo)、賽拉嗪(xylazine，Xyl)、胍丁胺(agmatine，Agm)誘發(fā)的收縮反應(yīng)量效曲線。
　　 結(jié)果:
　　 1.腸系膜動(dòng)脈二級(jí)阻力血管最適前負(fù)荷的確定
　　 LabChart軟件的DMT標(biāo)準(zhǔn)化程序測(cè)算的標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷為3.27±0.

3、95mN(n=32)。標(biāo)本施以5mN前負(fù)荷時(shí)，Phe3μmol·L-1以及300μmol·L-1誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)顯著強(qiáng)于標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷時(shí)同濃度Phe誘發(fā)的收縮反應(yīng)（P＜0.05及P＜0.01）。10mN前負(fù)荷時(shí)，3μmol·L-1濃度Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)顯著弱于標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷時(shí)同濃度Phe誘發(fā)的收縮反應(yīng)(P＜0.05)。20mN前負(fù)荷時(shí)，3μmol·L-1、10μmol·L-1、30μmol·L-1、100μmol·L-1以及300μmo

4、l·L-1濃度Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)顯著弱于標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷時(shí)同濃度Phe誘發(fā)的收縮反應(yīng)(P＜0.05及P＜0.01)。
　　 2.腸系膜動(dòng)脈三級(jí)阻力血管最適前負(fù)荷的確定
　　 LabChan軟件的DMT標(biāo)準(zhǔn)化程序測(cè)算的標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷為1.09±0.33mN(n=7)。與標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷相比，施以3mN、4mN或5mN前負(fù)荷時(shí)，Phe量效曲線的Emax和-LogEC50值無(wú)顯著性改變(P＞0.05)。與標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷相比，施以3mN、4m

5、N或5mN前負(fù)荷時(shí)，Phe量效曲線中各濃度點(diǎn)的血管收縮反應(yīng)亦無(wú)顯著性改變(P＞0.05)。
　　 3.多沙唑嗪及其對(duì)映體對(duì)Phe誘發(fā)腸系膜微動(dòng)脈收縮反應(yīng)的影響
　　 在大鼠腸系膜動(dòng)脈二級(jí)或三級(jí)阻力血管，溶媒對(duì)Phe量效曲線的Emax和-LogEC50值均無(wú)顯著影響（P＞0.05）;溶媒對(duì)Phe量效曲線中各濃度點(diǎn)的血管收縮反應(yīng)亦無(wú)顯著影響（P＞0.05）。
　　 在大鼠腸系膜動(dòng)脈二級(jí)阻力血管，Phe（0.03～30

6、00μmol·L-1）誘發(fā)濃度依賴性收縮反應(yīng)。給予0.001μmol·L-1、0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1濃度的(-)Dox或(+)Dox后，Phe量效曲線右移，Emax值不變(P＞0.05);Schildplot分析結(jié)果表明，(-)Dox或(+)Dox非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)。給予同濃度(±)Dox后，Phe量效曲線右移，Emax值不變(P＞0.05);Schildplot分析結(jié)果表明，(±)Dox競(jìng)爭(zhēng)

7、性拮抗Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)。(+)Dox的pKB值8.83大于（±）Dox的pKB值8.37（P＞0.05），顯著大于(-)Dox的pKB值8.07（P＜0.01）。
　　 在大鼠腸系膜動(dòng)脈三級(jí)阻力血管，Phe（0.03～3000μmol·L-1）誘發(fā)濃度依賴性收縮反應(yīng)。給予0.001μmol·L-1、0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1濃度的(-)Dox、(+)Dox或（±）Dox后，Phe量效曲線右移，Ema

8、x值不變(P＞0.05);Schildplot分析結(jié)果表明，(-)Dox、(+)Dox或(±)Dox均非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)。(-)Dox的pKB值9.45既顯著大于(±)Dox的pKB值8.43，亦顯著大于(+)Dox的pKB值8.00(P＜0.01)。
　　 4.胍丁胺及α受體激動(dòng)劑誘發(fā)離體腸系膜微動(dòng)脈收縮反應(yīng)的特征
　　 在腸系膜動(dòng)脈二級(jí)和三級(jí)阻力血管建立NA（0.001～30μmol·L-1）、Ph

9、e(0.01～300μmol·L-1)、Xyl(0.001～300μmol·L-1)、Clo(0.001～30μmol·L-1)、Mox(0.001～300μmol·L-1)和Agm(0.001～3000μmol·L-1)的累積收縮反應(yīng)量效曲線。以首輪(NA)的最大反應(yīng)作為100％，計(jì)算胍丁胺及α受體激動(dòng)劑誘發(fā)的收縮反應(yīng)。
　　 腸系膜動(dòng)脈二級(jí)阻力血管首次暴露于胍丁胺及α受體激動(dòng)劑時(shí)，藥物的最大收縮效應(yīng)依次為:Phe=NA＞Mo

10、x;Clo和Agm的最大收縮反應(yīng)僅為3.94％和0.17％，Xyl未引起任何收縮反應(yīng);α受體激動(dòng)劑的效價(jià)強(qiáng)度依次為:NA=Phe＜Mox。標(biāo)本多次暴露于胍丁胺及α受體激動(dòng)劑后，Mox的最大收縮反應(yīng)由第一輪的88.23％顯著增強(qiáng)至107.60％(P＜0.05)，Clo與Xyl的最大反應(yīng)值分別增大至47.44％和18.17％(P＜0.01);藥物的效價(jià)強(qiáng)度依次為:NA=Phe=Clo＜Mox＜Xyl。
　　 腸系膜動(dòng)脈三級(jí)阻力血管首

11、次暴露于胍丁胺及α受體激動(dòng)劑時(shí)，藥物的最大收縮效應(yīng)依次為:Phe=NA=Mox，Clo的最大收縮反應(yīng)僅為1.07％，Agm和Xyl未引起任何收縮反應(yīng);α受體激動(dòng)劑的效價(jià)強(qiáng)度依次為:NA＜Phe＜Mox。標(biāo)本多次暴露于胍丁胺及α受體激動(dòng)劑后，Phe或Mox的最大收縮反應(yīng)與第一輪相比，無(wú)顯著改變（P＞0.05），Clo與Xyl的最大反應(yīng)顯著增大至33.35％和1.74％(P＜0.01)，Agm仍未引起任何收縮反應(yīng);α受體激動(dòng)劑的效價(jià)強(qiáng)度依次

12、為:NA=Phe＜Mox。
　　 結(jié)論:
　　 1.LabChart軟件的DMT標(biāo)準(zhǔn)化程序測(cè)算的標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷可作為大鼠離體腸系膜動(dòng)脈三級(jí)阻力血管標(biāo)本的最適前負(fù)荷，但是該標(biāo)準(zhǔn)化程序無(wú)法適用于大鼠離體腸系膜動(dòng)脈二級(jí)阻力血管標(biāo)本。
　　 2.對(duì)于大鼠離體腸系膜動(dòng)脈二級(jí)、三級(jí)阻力血管標(biāo)本，（±）Dox阻斷α1-腎上腺素受體的活性相似。(-)Dox對(duì)二級(jí)阻力血管α1-腎上腺素受體的阻斷作用顯著弱于三級(jí)阻力血管，而(+)Dox