鹽酸阿洛司瓊的合成.pdf

1、腸易激綜合征(IBS)是一種常見胃腸道疾病，主要表現(xiàn)為腹痛(胃氣脹、腹脹、排便不暢)和腹瀉、便秘、或者腹瀉便秘交替。目前，IBS發(fā)病原因仍不清楚。鹽酸阿洛司瓊(Alosetron Hydrochloride)是一種有效的、高選擇性5-HT<,3>受體拮抗劑，是近年來FDA批準(zhǔn)的第一個IBS治療新藥，用于治療女性非便秘型IBS。鹽酸阿洛司瓊的商品名為Lotronex，系英國葛蘭素威康(Glaxo Wellcome)公司開發(fā)的，于2000年

2、3月份在美國首次上市。其化學(xué)名為2,3,4,5．四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮鹽酸鹽。 本論文主要進(jìn)行了鹽酸阿洛司瓊的合成研究，參考有關(guān)合成文獻(xiàn)，改進(jìn)了合成工藝，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。鹽酸阿洛司瓊的合成采取以2,4．哌啶二酮為起始原料，與N-甲基-2*苯肼進(jìn)行縮合，然后在硫酸存在下環(huán)合得2,3,4，5．四氫-5-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮，再與4

3、-羥甲基-5-甲基咪唑在對甲苯磺酸催化下縮合，最后與鹽酸成鹽?？偸章蕿?0.7％，比已報道的合成方法得到的收率高。為了提高鹽酸阿洛司瓊的收率，降低原料成本，進(jìn)行了大量的合成實驗，探討了各步反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)條件的優(yōu)化，建立了中控指標(biāo)。在合成實驗過程中，對中間體的后處理進(jìn)行改進(jìn)，取得很好的效果。其中，用N，N二甲基甲酰胺替代乙醇對中間體2,3,4,5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮重結(jié)晶，中間體的純度提高了10％；用乙