蒙成藥那如-3緩釋微囊制劑研究初探.pdf

1、實驗?zāi)康模?br>　　建立以胡椒堿為指標(biāo)的那如-3緩釋微囊制劑的體外分析方法；對那如-3緩釋微囊制劑的處方組成及制備工藝進行方法學(xué)研究；對那如-3緩釋微囊制劑進行藥效學(xué)及藥動學(xué)評價。
　　實驗方法：
　　分析方法部分：采用HPLC法，建立那如-3緩釋微囊中胡椒堿的載藥量及包封率的測定方法；采用UV法，建立緩釋微囊在不同釋放介質(zhì)、不同轉(zhuǎn)速條件及不同介質(zhì)體積下的累積釋放度測定方法；采用HPLC-MS法，建立那如-3緩釋微囊制劑中

2、胡椒堿及烏頭堿在大鼠體內(nèi)的分析方法。制備工藝部分：采用噴霧干燥法制備那如-3緩釋微囊，通過單因素試驗及正交優(yōu)化試驗篩選最佳處方組成及制備工藝，同時對最佳工藝進行了重復(fù)性驗證，并對制備的緩釋微囊進行質(zhì)量評價。藥動學(xué)部分：雄性Wistar大鼠20只，按體重隨機分成兩組，將市售那如-3味丸與那如-3緩釋微囊制劑進行單劑量灌胃給藥試驗，分別按設(shè)計好的時間點眼底靜脈叢取血，血樣適當(dāng)處理，測定血藥濃度并進行藥動學(xué)評價。藥效學(xué)部分：取昆明小鼠若干，按

3、體重隨機分成5 組，每組10只，雌雄兼有，采用熱板法、醋酸扭體法、足趾腫脹法及耳廓腫脹法，對那如-3緩釋微囊制劑的抗炎鎮(zhèn)痛效果進行評價。
　　實驗結(jié)果：
　　1.胡椒堿在HPLC法和UV法的測定條件下濃度與峰面積和吸光度均能呈現(xiàn)良好線性關(guān)系。（r>0.999，n=6），回收率符合要求，精密度和穩(wěn)定性均良好，可以滿足那如-3緩釋微囊的載藥量、包封率及釋放度的測定要求。釋放度測定方法為：中國藥典2010年版二部附錄溶出度測定法第

4、二法（槳法），以900mL脫氣處理的新鮮蒸餾水為釋放介質(zhì)，在轉(zhuǎn)速100r·min-1，介質(zhì)溫度為 37±0.5℃的條件下，分別于0、0.5、1、2、4、8、10、12 、24h分別取樣10mL。
　　2.那如-3緩釋微囊最佳處方組成為：乙基纖維素-N20的質(zhì)量濃度為2％，囊材乙基纖維素與囊芯那如-3提取物比重為3:1，增塑劑PVPk30與囊材乙基纖維素質(zhì)量比為 1:3，抗粘劑二氧化硅的質(zhì)量濃度為 0.1%；最佳制備工藝為：藥物溶液

5、加入至包衣液攪拌時間為 20min，進風(fēng)溫度為110~120℃，霧化壓力 0.6~0.8 MPa，進液速度為 15 mL min-1。
　　可制備出形態(tài)圓整、粒徑均勻，載藥量、包封率、體外釋放重現(xiàn)性等均良好的緩釋微囊萬方數(shù)據(jù)2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文（2015年）
　　制劑。
　　3.市售那如-3味丸和那如-3緩釋微囊中烏頭堿與胡椒堿的體內(nèi)釋藥行為均符合單室模型：市售那如-3味丸中胡椒堿的Tmax、Cmax 、

6、AUC 0-∞分別為 (0.90±0.03)h、(75.99±2.40)ng·mL-1、(268.31±10.07)ng·h·mL-1；烏頭堿的 Tmax、Cmax、AUC0-∞分別為(0.72±0.02)h、(6.22±0.21)ng·mL-1、(26.61±1.31)ng·h·mL-1；那如-3 緩釋微囊制劑中胡椒堿的 Tmax、Cmax、AUC0-∞分別為(2.45±0.09)h、(35.01±1.45)ng·mL-1、(270.

7、96±11.03)ng·h·mL-1；烏頭堿的 Tmax、Cmax、AUC 0-∞分別為(2.47±0.17)h、(2.95±0.09)ng·mL-1、(27.11±1.04)ng·h·mL-1。那如-3 緩釋微囊與市售那如-3 味丸相比，其烏頭堿及胡椒堿的Tmax 明顯延長、Cmax 顯著降低，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.05），藥-時曲線下面積AUC 0-t、AUC 0-∞無顯著性差異（p>0.05）。那如-3 緩釋微囊中胡椒堿和

8、烏頭堿的相對生物利用度分別為 (100.99±5.03)%、(101.88±7.19)%。采用 Wagner-nelson 法進行體內(nèi)外相關(guān)性分析，得回歸方程為：F(t)=1.145 f(t) + 224.6，（r=0.7183），結(jié)果體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)F(t) 與體外釋放百分?jǐn)?shù)f(t) 具有相關(guān)關(guān)系（p<0.05）。
　　4.那如-3緩釋微囊可以明顯提高小鼠痛閾值，減少醋酸致小鼠的扭體次數(shù)，抑制角叉菜膠致小鼠足趾腫脹和二甲苯致小鼠耳

9、廓腫脹，具有較好抗炎鎮(zhèn)痛效果；那如-3緩釋微囊高、中、低三種劑量在治療過程中存在一定的量效關(guān)系，隨著給藥劑量的增大，小鼠初始痛閾值也隨之增加。
　　實驗結(jié)論：
　　文章建立的那如-3緩釋微囊體內(nèi)外分析方法的測定指標(biāo)基本合理，可以做為緩釋制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；實驗制備的那如-3緩釋微囊的性能良好，具有明顯緩釋效果；抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著；血藥濃度較平穩(wěn)，生物利用度和體內(nèi)外相關(guān)性均良好，達到了實驗的預(yù)期目的。為新制劑的進一步研究奠定了堅實的