FOXC1在基底樣乳腺癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究.pdf

1、學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本論文是我個人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的工作研究及取得的研究成果。論文中除了特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，不包含其他人或其它機(jī)構(gòu)已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。對本文的研究做出貢獻(xiàn)的個人和集體，均已在論文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識到本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。作者簽名：日期：年月日學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人授權(quán)汕頭大學(xué)保存本學(xué)位論文的電子和紙質(zhì)文檔，允許論文被查閱和借閱；學(xué)?？蓪⒈緦W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可

2、以采用影印、縮印或其它復(fù)制手段保存和匯編論文；學(xué)?？梢韵驀矣嘘P(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文并授權(quán)其保存、借閱或上網(wǎng)公布本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容。對于保密的論文，按照保密的有關(guān)規(guī)定和程序處理。作者簽名：導(dǎo)師簽名：日期：年月日日期：年月日FOXC1在基底樣乳腺癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究I摘要摘要乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。近年來，以基因表達(dá)譜為基礎(chǔ)的乳腺癌基因分型將乳腺癌分為5個亞型，其中基底樣乳腺癌因表型獨(dú)特，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差等特點(diǎn)引起廣泛關(guān)

3、注。基底樣乳腺癌(basallikebreastcancer，BLBC)是以表達(dá)基底細(xì)胞或肌上皮細(xì)胞相關(guān)蛋白為特點(diǎn)的乳腺癌，其雌激素受體(estrogenrecept，ER)、孕激素受體(progesteronerecept，PR)及人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactrecept2，HER2)常表達(dá)為陰性。BLBC好發(fā)于絕經(jīng)前的非洲裔美國女性，占乳腺癌總發(fā)病率的15%。由于缺乏有效的治療靶點(diǎn)，BLBC

4、對內(nèi)分泌治療及靶向治療都不敏感。在BLBC所表達(dá)的標(biāo)志物中，CK56是目前被認(rèn)為診斷BLBC的指標(biāo)，被廣泛應(yīng)用，但其表達(dá)不具特異性。因BLBC沒用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所以尋找BLBC的特異性分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的成為急需解決的關(guān)鍵問題。在尋找特異性分子標(biāo)志物的過程中，轉(zhuǎn)錄因子FOXC1(FkheadboxC1)因在BLBC中特異性地高表達(dá)而成為研究BLBC的熱點(diǎn)。作為叉頭框(fkheadbox，F(xiàn)OX)轉(zhuǎn)錄因子基因家族(FOX家族)的一員，

5、轉(zhuǎn)錄因子FOXC1與家族的其他成員一樣，可通過自身所特有的叉頭區(qū)(FHD)這一DNA結(jié)構(gòu)域結(jié)合目的基因片段而啟動轉(zhuǎn)錄，促使特定蛋白的表達(dá)。FOXC1基因遺傳突變與胚胎發(fā)育異常密切相關(guān)。前期的研究發(fā)現(xiàn)，相對于其他乳腺癌亞型，F(xiàn)OXC1在基底樣乳腺癌中是特異性地高表達(dá)的，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖分化。在BLBC里，F(xiàn)OXC1的mRNA的表達(dá)水平一直保持在一個比較高的水平，并且這種高的FOXC1mRNA轉(zhuǎn)錄水平在BLBC中，往往導(dǎo)致一些比較差的

6、生物行為，比如易發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，分化。利用shRNA技術(shù)敲減FOXC1之后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞將不會出現(xiàn)這些異常的生物行為。統(tǒng)計資料表明，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者FOXC1表達(dá)增多，且FOXC1表達(dá)增加與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)量增多成正相關(guān)。FOXC1雖然在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者中高表達(dá)，但FOXC1并非是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的主控基因，提示FOXC1可能在此過程中起到協(xié)同作用。但是FOXC1在肺轉(zhuǎn)移中的作用并未見報道。本研究是以從美國加州大學(xué)洛杉磯分