舒胸緩釋微丸的研制.pdf

1、舒胸片用于治療冠心病心絞痛，已經(jīng)廣泛應用于臨床且證明療效顯著，作用穩(wěn)定，但冠心病需要長期服藥，普通中藥制劑由于原制各工藝落后，服用次數(shù)多，服用劑量大，服用不方便等缺點，其劑型已經(jīng)不能適應中藥制劑現(xiàn)代化的需要，為了適應中藥現(xiàn)代化的需要，有必要對該品種進行二次開發(fā)。本文以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術方法，重點從提取分離，精制純化、新輔料應用、制備工藝、質量標準和藥代動力學等方面進行研究，研制出符合臨床需求的緩釋制劑——舒胸緩釋微丸。

2、 采用UV法建立了三七總皂苷和紅花黃色素的含量測定方法，建立了川芎中阿魏酸的HPLC測定方法，分別對制劑中三種不同理化性質的指標性成分人參皂苷Rg<,1>、羥基紅花黃色素 A、阿魏酸建立了含量測定方法和釋放度測定方法，以及家兔體內血漿中阿魏酸的含量測定方法，以上方法的建立對制備工藝、質量標準、體外釋放特性和體內藥動學研究奠定了良好的基礎。 在舒胸緩釋微丸的提取純化工藝研究中，以有效成分 (部位)的含量為指標，在單因素考察了

3、溶媒種類、溶劑用量、加熱溫度、提取時間等對三七、紅花、川芎中指標性成分的提取率影響的基礎上，通過均勻設計或正交設計篩選出最佳提取工藝：(1)三七有效部位的制備：三七藥材粉碎，加入12倍量75％的乙醇，提取2次，0.5h/次，三七總皂苷的平均提取率可達95％；提取液用HPD100型大孔樹脂純化三七皂苷，以70％的乙醇洗脫，制得有效部位三七總皂苷，得率約為 8.85％，含量 (以人參皂苷Rg。計)約為65％。(2)紅花總黃素的制備。取紅花藥

4、材，加水14倍，75℃溫浸2次，1h/次，紅花黃色素平均提取率可達87％；提取液用HPD400型大孔樹脂吸附紅花黃色素，以70％的乙醇洗脫，制得紅花總黃素，得率約為 8.0％，含量 (以羥基紅花黃色素A計)約為23％。(3)川芎提取物的制備。川芎藥材粉碎，加入10倍量55％的乙醇，提取2次，1.0h/次，阿魏酸的平均提取率可達91％，浸膏得率約為20％。 舒胸提取物藥效學試驗表明，提取物各劑量組對垂體后葉素所至大鼠急性心肌缺血有

5、明顯的改善作用，與陽性藥物舒胸片相比，提取物低、中劑量與其作用相當(P>0.05)，但中劑量有優(yōu)于舒胸片的趨勢，提取物高劑量則有明顯優(yōu)于舒胸片的作用 (P<0.05或0.01)；在改善血清酶的含量方面，陽性藥物組與提取物組均能明顯升高急性心肌缺血模型大鼠血清的SOD的含量，降低MDA、CK、LDH的含量 (P<0.05或0.01)，提取物組與舒胸片組相比，提取物高、中、低組在改善急性心肌缺血大鼠的酶學方面與舒胸片組無差別。上述結果從化學

6、成分和藥效學兩方面證明本研究的提取精制工藝是合理可行的。 在舒胸微丸的成型工藝研究中，用滾動凝聚成圓法制備了舒胸緩釋微丸素丸，在單因素考察結果的基礎上，選擇MCC的用量、黏合劑的濃度、滾轉時間和滾轉速度作為考察因素，通過4因素3水平正交試驗設計，采用“歸一化”多指標綜合評分，對微丸圓整度、堆密度、脆碎度、收率進行綜合評定，篩選出優(yōu)化處方工藝為：MCC與浸膏比例為1:1，包衣鍋轉速為 40rpm，仰角 35°，2％的HPMC的70

7、％乙醇溶液為粘合劑制丸，滾轉時間為50分鐘。以該優(yōu)化工藝制備的素丸圓整度好，硬度適宜，收率高，脆碎度小，可滿足進一步包衣工藝的要求。薄膜包衣工藝研究中，在單因素考察的Eudragit RS 100、Eudragit RL 100 的比例，抗粘劑、增塑劑、致孔劑的用量，以及包衣增重，包衣溫度等影響因素的基礎上，選取 RS/RL的比例，致孔劑的用量和包衣增重三個對釋放度的影響較大的因素，采用均勻設計法，以指標性成分的體外釋放特性為指標，對工

8、藝進一步的優(yōu)化，優(yōu)選出的最佳工藝為：EudragitRL/RS 比例為1:8，抗粘劑滑石粉用量為聚合物重的60％，增塑劑DEP用量為聚合物重的18％，致孔劑PVPK30為聚合物重的8％，上述成分溶解、混懸于95％乙醇中制得包衣液，包衣時料床溫度控制在30％，間歇噴入包衣液體，每噴一次包衣液后，待溶劑揮干，再次噴入，直至包衣增重達 16.5％。制得的舒胸緩釋微丸體外釋放度符合設計要求；體外釋放規(guī)律研究表明，人參皂苷Rg<,1>和阿魏酸的最

9、佳擬合模型為威布爾模型，羥基紅花黃色素A的最佳擬合模型為Higuchi模型；采用相似因子法對三種成分的體外釋放特性比較結果表明，成分間釋放無明顯差異，基本達到同步釋放，符合多成分緩釋制劑協(xié)同釋放要求。 在舒胸緩釋微丸的質量標準研究中，以2005 版中國藥典二部(附錄Ⅺ X D)緩釋、控釋制劑指導原則和一部(附錄ⅠA)丸劑項下有關規(guī)定，采用TLC法對三七總皂苷、紅花黃色素和川芎進行了鑒別，采用HPLC法對人參皂苷Rg<,1>、羥基

10、紅花黃色素A、阿魏酸進行了含量測定，相應的含量限度分別為不得低于1.10％、0.40％、0.08％，同時對上述三種成分的體外釋放度進行了測定，并對舒胸緩釋微丸進行了外觀性狀及其他有關丸劑的常規(guī)檢查，結果表明，該制劑質量穩(wěn)定、可控，研究結果為質量標準的制定提供重要的實驗依據(jù)。 以家兔作為受試對象，“舒胸提取物”為對照，阿魏酸作為指標性成分，對舒胸緩釋微丸的藥物動力學進行了研究，采用 3p87 藥動學程序對藥時數(shù)據(jù)進行擬合模型結果顯

11、示，阿魏酸在家兔體內符合二室模型；兩組藥動學參數(shù)經(jīng) t 檢驗，結果表明，兩藥藥時曲線下面積AUC沒有顯著性差異 (P>0.05)，消除半衰期，峰濃度，達峰時間及體內平均滯留時間MRT均有顯著性差異(P<0.01)，說明舒胸緩釋微丸與普通制劑具有相同的生物效應，并具有明顯的緩釋特征。采用改良 Loo-Riegelman 法對其體內外相關性進行研究，結果表明，舒胸緩釋微丸的體內吸收百分數(shù)與體外累積釋放度之間具有良好的相關性。就阿魏酸的體內藥