磁共振彈性成像定量分析慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究.pdf

1、前言：
　　肝纖維化是肝內(nèi)纖維結(jié)締組織的異常增生與沉積，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段。肝纖維化的早期診斷及嚴(yán)重程度判定在慢性肝病的早期治療和預(yù)后判斷中有重要意義。
　　近年來，各種功能成像在診斷肝纖維化方面得到了飛速發(fā)展，如動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)MR成像，磁共振彌散成像（Diffusion-Weighted MR，DWI），超聲瞬時(shí)彈性成像(Transient elastography，TE)及磁共振彈性成像(magnetic

2、 resonance elastography，MRE)。尤其以MRE最為突出，自問世以來顯示出明顯的診斷優(yōu)勢和前景，MRE以測量組織彈性為主，由于不同程度肝纖維化的組織體現(xiàn)出機(jī)械特性（如彈性或硬度）的極大差別，可通過測量彈性/硬度來評價(jià)肝臟的纖維化程度。
　　本研究旨在探討(1)中國人群正常肝臟的可行性及年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)與肝彈性值的關(guān)系;(2)評價(jià)肝血流灌注的改變對MRE所測彈性值

3、的影響;(3) MRE的短期（1周）及中期（大于6個(gè)月）可重復(fù)性分析;(4)分析慢性乙型肝炎的肝纖維化分期、炎癥分級、肝脂肪變程度與彈性值的關(guān)系，探討MRE評價(jià)肝纖維化的能力以及影響因素，提高肝纖維化的診斷水平。
　　材料和方法：
　　一、健康志愿者肝臟3.0T MRE的可行性分析
　　64名健康志愿者按年齡、性別、BMI分組，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析肝彈性值與年齡、BMI的相關(guān)性，評價(jià)不同年齡、BMI及性別的組間差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

4、。
　　二、健康志愿者門靜脈血流灌注對肝臟MR彈性值的影響
　　門脈灌注量的改變對肝彈性成像的影響:32名健康志愿者分別在空腹和進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐后（有效增加門靜脈灌注量）定量測量門靜脈灌注量及肝彈性值，并對進(jìn)食前、后的肝彈性值進(jìn)行比較分析，評價(jià)門脈灌注量的改變對MRE肝彈性值的影響有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　三、健康志愿者的MRE短期及中期可重復(fù)性研究
　　短期（1周）及中期（大于6個(gè)月）可重復(fù)性:22名健康志愿者（女13例

5、，男9例），分別選取3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，時(shí)間點(diǎn)1:(S1，1d)，時(shí)間點(diǎn)2[S2:（7±2）d]，時(shí)間點(diǎn)3[S3:（195±15）d]，每名志愿者每個(gè)時(shí)間點(diǎn)掃描三層，3層掃描結(jié)束后，每層亦重復(fù)掃描3遍，每次間隔1-2分鐘。所有結(jié)果由2名觀察者盲法評定。每名志愿者共采集54個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)（每層重復(fù)3次，每次3層，3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，2名觀察者）。采用重復(fù)檢驗(yàn)方差分析評價(jià)上述因素對彈性值的影響，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation co

6、efficient，ICC）、時(shí)間點(diǎn)間變異系數(shù)(Coefficient of variation，CV)來評價(jià)觀察者之間的一致性和時(shí)間可重復(fù)性。在單層重復(fù)和層數(shù)對彈性值的測量無影響的前提下，將該9個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)作為個(gè)體內(nèi)CV的最小計(jì)算單位，得到每個(gè)評估者單次測量的個(gè)體內(nèi)CV。評價(jià)個(gè)體內(nèi)CV在不同時(shí)間點(diǎn)、觀察者情況下的大小。
　　四、MRE評價(jià)慢性乙型肝炎肝纖維化分期的臨床研究
　　前瞻性收集我院感染科慢性乙型肝炎患者113例，ME

7、TAVIR分別進(jìn)行炎癥分級(A)以及肝纖維化分期(F)。1H-MRS利用GE SAGE7波譜分析軟件及插件，計(jì)算脂/水比，MRE則采用全自動(dòng)彈性值分析軟件以及人工測量肝臟彈性值。人工算法和自動(dòng)算法采用Bland-Altman法以及組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)兩種方法比較其所測彈性值，采用非參數(shù)Spearman秩相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)分析彈性值和F分期/A分級之間的相關(guān)性。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析是用來評估F分期或A分級的診斷效能。采用多元線

8、性回歸分析評價(jià)彈性值的影響?yīng)毩⒂绊懸蜃樱兞堪ɡw維化分期、炎癥分級、脂水比、ALT、AST、ALT/AST比、年齡、性別、BMI。采用log-彈性值（數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布及方差齊性）進(jìn)行單因素方差分析以及Bonferroni's post-hoc檢驗(yàn)來進(jìn)行兩兩配對對比。
　　五、MR的設(shè)備參數(shù)
　　MR設(shè)備采用GE3.0T專用肝臟磁共振儀。MRE的硬件設(shè)施包括外部刺激器(Mayo Clinic，Rochester，MN，USA

9、)，由主動(dòng)刺激器和被動(dòng)刺激器構(gòu)成。主動(dòng)刺激器位于掃描間外部，被動(dòng)刺激器（塑料連接管道）穿過墻壁進(jìn)入掃描間。MRE采用2D梯度回波序列，TR/TE=50/24 ms，振動(dòng)頻率=60 Hz，F(xiàn)OV34 cm～40 cm;FA=30°，層厚=10mm;屏氣掃描，1H-MRS采用多次回波點(diǎn)分辨波譜分析法（point-resolved spectroscopy，PRESS），TR/TE=1500/35 ms;采用軸位T2WI進(jìn)行定位，NEX=8，

10、體素大小為:30 mm×30 mm×30 mm，在體素周圍施加一定寬度的飽和帶，以消除血管搏動(dòng)、脂肪等對體素產(chǎn)生的影響。
　　結(jié)果：
　　一、健康志愿者肝臟3.0T MRE的可行性分析
　　64名志愿者數(shù)據(jù)顯示，我國正常成人平均肝彈性值范圍為1.83～3.02 kPa，平均（2.37±0.28）kPa。肝彈性值與年齡、BMI均無相關(guān)性(r=0.20、0.02，P均＞0.05)。男性平均肝彈性值略高于女性(U=309.0

11、0，P=0.01)，不同年齡組、BMI組間彈性值均數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=3.31、2.16，P＞0.05)。
　　二、健康志愿者門靜脈血流灌注對肝臟MR彈性值的影響
　　32名志愿者的門靜脈灌注量在進(jìn)食后均顯著上升，平均上升123.5％。進(jìn)食前、后的平均肝彈性值分別為（2.30±0.27）kPa及（2.32±0.24）kPa，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.63，P=0.54)，門靜脈灌注量與肝彈性值變化的百分比無相關(guān)性(

12、r=0.15，P=0.42)。
　　三、健康志愿者的MRE短期及中期可重復(fù)性研究
　　22名志愿者的重復(fù)測量方差分析顯示，單層重復(fù)(P=0.984)、不同層(P=0.279)以及兩名觀察者(P=0.383)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，三個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間亦未見確切差異性(P=0.163)，所有單個(gè)個(gè)體在時(shí)間點(diǎn)上均顯示出穩(wěn)定的結(jié)果。個(gè)體內(nèi)CV值亦進(jìn)行重復(fù)次數(shù)方差分析，CV的時(shí)間點(diǎn)(P=0.796)、觀察者(P=0.066)之間均未顯示出差異性

13、。個(gè)體內(nèi)CV值平均為12.44％(95％[CI]:8.97％，15.91％，1.96×CV=24.39％)。肝臟總體平均值（所有受試者的平均值，每名受試者取54個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值）為2.21±0.26 kPa(1.67-2.92 kPa)。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有受試者的平均值分別為S1:2.18±0.23 kPa，S2:2.19±0.21 kPa，S3:2.24±0.31 kPa。觀察者之間在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的ICC均在0.9以上，整體ICC為0.98

14、7(95％ CI0.983～0.990)。肝臟彈性值在短期的ICC高于中期（分別為S1-2:0.96，S1-3:0.91;S2-3:0.87）。對于每個(gè)觀察者來說，短期的時(shí)間點(diǎn)間CV(S1-2:2.73％)較中期明顯?。⊿1-3:5.10％; S2-3:5.75％)。
　　四、MRE評價(jià)慢性乙型肝炎肝纖維化分期的臨床研究
　　自動(dòng)算法和人工測量的ICC結(jié)果顯示，二者的測量結(jié)果未見確切統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ICC為0.996(95％CI

15、:0.991-0.998)。Bland-Altman分析95％的一致性界限為（1.2±7.1）％(-5.9％～8.3％)。F0，F(xiàn)1，F(xiàn)2，F(xiàn)3，F(xiàn)4肝臟彈性值中位數(shù)分別為2.66kPa(四分位間距:2.38-3.32 kPa)，3.87kPa(3.71-4.12kPa)，4.63 kPa(4.26-4.93 kPa)以及6.51kPa(5.78-6.93 kPa)。肝彈性值與纖維化分期之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)性(r=0.912，P＜0.0

16、01，Spearman相關(guān)性檢驗(yàn))。彈性值與炎癥分級呈中度正相關(guān)性（r=0.609，P＜0.001，Spearman相關(guān)檢驗(yàn)）。曲線下面積ROC AUC顯示，MRE對于診斷各期肝纖維化的效果很好（所有組均在0.9以上），對于診斷炎癥的效果良好(0.8～0.9)，病理程度(F0/A2-3)的彈性值大于病理程度(F0/A0-1)(P＜0.001)，但與(F1/A0-1)組無差異性(P=1.000)。同樣，(F1/A2-3)組與(F2/A0-

17、1)組的彈性值未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.486)。當(dāng)纖維化分期在F2期以上時(shí)，F(xiàn)2/A0-1與F2/A2-3及F3-4/A0-1與F3-4/A2-3的彈性值未見確切差異性，但P值分別為0.056，0.069，接近0.05。多元線性回歸結(jié)果顯示，約89.9％的肝臟彈性值可由纖維化、炎癥及性別三個(gè)變量，纖維化和炎癥均是肝彈性值貢獻(xiàn)的主要獨(dú)立影響因子(β=0.799，0.277)。水/脂肪比(％)與肝臟彈性值、肝纖維化分期無確切相關(guān)性(r=-0

18、.03,0.12, P=0.83,0.44)。
　　結(jié)論：
　　1、健康志愿者平均肝彈性值范圍為1.83～3.02 kPa，平均（2.37±0.28）kPa;男性平均肝彈性值略高于女性，不同年齡組、BMI組間彈性值均數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正常人群肝彈性值的定量研究為MRE的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)和指導(dǎo)。
　　2、健康志愿者的餐后肝臟門靜脈灌注變化不會(huì)引起肝臟彈性值的變化，可能與肝臟的自身對血流的調(diào)節(jié)代償能力有關(guān)。
　

19、　3、肝臟彈性值測量的結(jié)果具有良好的短期可重復(fù)性（一周）和中期可重復(fù)性（大于6個(gè)月），MRE測量肝臟彈性值在這一時(shí)間范圍內(nèi)是一種可靠的定量測量工具。短期的可重復(fù)性較中期略高。志愿者個(gè)體內(nèi)CV為12.44％，對于單個(gè)個(gè)體的單次掃描來說，大于24％的的變化可看作在治療肝纖維化的進(jìn)展或監(jiān)測時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4、肝彈性值的MRE自動(dòng)測量算法與人工手動(dòng)測量的可信度相當(dāng)。AUC結(jié)果顯示，MRE在各組纖維化的診斷精度均高于0.9。多元線性回