阿托伐他汀對(duì)老年腎臟的影響及其機(jī)制的探討.pdf

1、目的：腎臟衰老的形態(tài)學(xué)特征是腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，增齡本身不僅可能造成腎臟損害，同時(shí)也是發(fā)生慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但至今對(duì)腎臟老化的機(jī)制仍不明確，缺乏有效的藥物治療。他汀類藥物是HMG—CoA還原酶抑制劑，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的降低血脂的藥物，最近的研究表明他汀類藥物除本身較強(qiáng)的降脂作用外，還有大量的非降脂依賴的腎臟保護(hù)作用。本研究觀察不同劑量阿托伐他汀對(duì)老年大鼠腎臟的影響，并探討其可能的機(jī)制。
　　 方法：正常飲食的2

2、0月齡Wistar雌性大鼠分為3組，組A每日應(yīng)用大劑量阿托伐他汀(10mg/kg/d)灌胃，組B采用小劑量阿托伐他汀(1mg/kg/d)，組C采用同等劑量生理鹽水灌胃作為治療對(duì)照，同時(shí)以3月齡大鼠作為正常對(duì)照。連續(xù)治療4個(gè)月后處死大鼠，分別測(cè)定腎重指數(shù)，血清肌酐及血清脂蛋白水平，腎臟病理行PAS染色、天狼猩紅染色及增殖細(xì)胞核抗原染色(PCNA)，計(jì)算腎小球硬化指數(shù)，判斷腎小球及腎間質(zhì)的硬化程度。采用RT-PCR及Western Blot

3、的方法檢測(cè)腎組織內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑(MMP-9、MMP-2、TIMP-1、TIMP-2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)和過氧化物酶體增殖物活化型受體(PPARs)mRNA及蛋白水平的表達(dá)。
　　 結(jié)果：老年大鼠血脂水平顯著高于青年大鼠，大劑量阿托伐他汀組可以顯著降低老年大鼠的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(均為p<0.05)，小劑量阿托伐他汀組可以顯著降低老年大鼠的低密度脂蛋白膽固醇(p<0.05)。大劑量阿托伐他汀組

4、降低血脂的作用強(qiáng)于小劑量阿托伐他汀組。與青年組大鼠比較，老年大鼠腎臟病理改變以腎小球的局灶節(jié)段硬化性改變?yōu)橹?，腎小球硬化指數(shù)顯著增高(p<0.05)，腎間質(zhì)內(nèi)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腎內(nèi)小動(dòng)脈明顯硬化。阿托伐他汀可以顯著減輕腎小球的局灶節(jié)段性硬化的程度，減少腎間質(zhì)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著改善腎內(nèi)小動(dòng)脈的病變程度。大劑量阿托伐他汀對(duì)腎組織病理的改善更為明顯。
　　 老年大鼠較青年大鼠腎組織內(nèi)MMP-9及TGF-β1的表達(dá)顯著升高(p<0.0

5、5＆p<0.01)，不同劑量的阿托伐他汀均可以顯著降低老年大鼠腎組織內(nèi)MMP-9和TGF-β1的表達(dá)，升高TIMP-1mRNA的表達(dá)，小劑量阿托伐他汀組還可以升高TIMP-2mRNA的表達(dá)(p<0.01)。Western Blot顯示老年大鼠較青年大鼠腎組織內(nèi)MMP-9和TGF—β1的蛋白表達(dá)均顯著升高(p<0.05＆p<0.01)，TIMP-1的表達(dá)無明顯變化。大、小阿托伐他汀組均可以顯著降低腎組織內(nèi)MMP-9和TGF—β1的表達(dá)，升

6、高TIMP-1的表達(dá)。老年大鼠腎組織內(nèi)PPARα輕度降低(p<0.05)，而PPARβ、PPARγ的表達(dá)增高(p<0.05＆p<0.01)，小劑量阿托伐他汀組均可以顯著增高腎組織內(nèi)PPARα、PPARβ、PPARγ的表達(dá)(p<0.01，p<0.01＆p<現(xiàn)0.05)，該作用強(qiáng)于大劑量阿托伐他汀組。
　　 結(jié)論：阿托伐他汀可以顯著改善老年大鼠的腎臟病理改變，這些作用可能是通過阿托伐他汀的降脂作用與顯著影響基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物的