手性藥物TJ0711對映體色譜分析和體內(nèi)立體選擇性研究.pdf

1、藥物的手性問題已成為當(dāng)今生物醫(yī)藥領(lǐng)域所面臨的一個重要問題。由于生物體內(nèi)廣泛存在具有手性識別能力的生物大分子,當(dāng)手性藥物與其相互作用時將產(chǎn)生不同的立體選擇性,從而體現(xiàn)不同的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。因此,手性藥物對映體在生物體內(nèi)的行為差異性研究有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。
　　TJ0711是華中科技大學(xué)同濟(jì)藥學(xué)院合成的具有抗高血壓作用的全新化合物,前期實(shí)驗(yàn)證明它具有良好的降壓效果。TJ0711含有一個手性碳原子,存在一對對映體。隨著各種分離技

2、術(shù)的發(fā)展,尤其是高效液相色譜法在手性藥物分析領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛,為解決手性拆分問題提供了有效的手段。本文采用柱前手性衍生化反相高效液相色譜對TJ0711拆分,對兩對映體立體選擇性進(jìn)行研究。
　　本文開展的主要工作有以下三個方面：
　　(1)柱前手性衍生化-反相高效液相色譜法拆分TJ0711對映體的方法研究。以GITC為柱前衍生化試劑,兩對映體分離良好,峰面積與對映體濃度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。
　　(2)TJ0711對映

3、體的藥物動力學(xué)研究。SD雄性大鼠灌胃給藥后,于給藥后不同時間取血,對血漿樣品進(jìn)行預(yù)處理后RP-HPLC分析,用DAS2.0軟件對血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,計(jì)算主要藥動學(xué)參數(shù),并用SPSS配對t檢驗(yàn)對兩對映體藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明TJ0711兩對映體在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)過程符合二室模型,單次40mg·kg-1給藥t1/2β分別為(60.018±12.587)min和(65.05±10.448)min,表觀分布容積V為(22.676±15

4、.44)L·kg-1和(15.945±6.513)L·kg-1,總清除率 CL分別為(0.408±0.168) L·kg-1·min-1和(0.507±0.2)L·kg-1·min-1,曲線下面積 AUC0-∞為(116.786±58.113)mg·L-1·min-1和(91.514±41.777)mg·L-1·min-1,兩對映體在大鼠體內(nèi)具有一定的立體選擇性。非房室模型分析所得結(jié)果與其相似,無顯著差異。(3)TJ0711組織分布立體

5、選擇性研究。灌胃給藥大鼠,于8min,20min,60min取心、肝、脾、肺、腎、腦組織,勻漿后測定各組織的藥物濃度。結(jié)果表明,給藥后TJ0711迅速向肝、脾、肺等血流量比較豐富的組織或器官分布,在腦中也有一定的分布,但是濃度較低。表明TJ0711在體內(nèi)分布較廣泛,60min后呈明顯下降趨勢,表明該藥物在體內(nèi)沒有明顯的蓄積。在不同組織中,兩對映體分布均有一定的差異。
　　TJ0711在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究和組織分布表明,兩對映體具