熱休克蛋白70、90α在胃癌組織中表達(dá)及熱休克蛋白70、90α多肽復(fù)合物疫苗抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、生物體細(xì)胞在環(huán)境溫度突然升高時(shí)，會(huì)發(fā)生熱休克反應(yīng)，其典型表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)一組蛋白質(zhì)的表達(dá)迅速增加，乃將其命名為熱休克蛋白(HeatshockproteinHSP)。隨后人們發(fā)現(xiàn)熱休克反應(yīng)除了能被熱損傷所誘導(dǎo)外，也能夠被其他因素誘導(dǎo)，如：氨基酸類(lèi)似物，各種重金屬、代謝性毒物、缺血、缺氧、損傷等。目前認(rèn)為各種應(yīng)激因子引起的熱休克反應(yīng)更確切的應(yīng)稱(chēng)為應(yīng)激反應(yīng)，熱休克蛋白應(yīng)稱(chēng)為應(yīng)激蛋白。 根據(jù)HSP的調(diào)節(jié)模式不同，通常將其分為兩大類(lèi)：HSP和

2、調(diào)節(jié)糖蛋白(glucoseregulatedproteinGRP)。另外根據(jù)其分子量大小及誘導(dǎo)模式進(jìn)行分類(lèi)：8、10、28、32、47、60、70、90、110kDa等。現(xiàn)今通常被分為四個(gè)家族，HSP90，HSP70，HSP60及小HSP，另有分子量在100-110KD的大分子HSP。HSP是廣泛存在于原核、真核生物的高度保守的應(yīng)激蛋白，廣泛參與蛋白折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)、機(jī)體免疫、細(xì)胞凋亡等多種生理功能。 熱休克蛋白在機(jī)體內(nèi)參與的生理功能

3、大致包括：1、分子伴侶(molecularchaperones)功能2、調(diào)節(jié)激素受體和某些蛋白激酶的功能3、提高細(xì)胞的耐熱性(thermotolerance)4、參與細(xì)胞的增殖調(diào)控5、細(xì)胞損傷的標(biāo)志除了上述的生理功能之外，熱休克蛋白在腫瘤中的表達(dá)及其在腫瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值越來(lái)越受到人們的重視。 腫瘤形成的一個(gè)重要原因是由于腫瘤細(xì)胞免疫原性低下，逃逸了機(jī)體的免疫監(jiān)視。已知T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)在抗腫瘤免疫中起重要作用，而T細(xì)胞

4、的激活需要識(shí)別雙信號(hào)：①抗原肽MHC分子復(fù)合物，②共刺激分子。很多腫瘤由于不能正常呈遞抗原分子或者細(xì)胞表面免疫相關(guān)分子水平的下調(diào)，因而腫瘤的免疫原性降低。近年來(lái)在研究腫瘤免疫激活原理的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)HSP參與機(jī)體特異的抗腫瘤免疫反應(yīng)，HSP表達(dá)量多少與腫瘤免疫原性強(qiáng)弱密切相關(guān)，提示HSP在腫瘤免疫治療中具有重要作用。 一些學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，某些從腫瘤組織提取的具有腫瘤特異免疫誘導(dǎo)作用的抗原與HSP有關(guān)。而HSP作為多變的腫瘤抗原的可能

5、性較小。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些HSP是結(jié)合了多態(tài)性多肽的HSP，是HSP-多肽復(fù)合物，它們誘導(dǎo)免疫的特異性是由其結(jié)合的多肽的特異性決定的。HSP抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用是由Srivastava等在1986年發(fā)現(xiàn)的。他們從多種動(dòng)物的腫瘤細(xì)胞提取可溶性HSP，由于HSP攜帶了特異性腫瘤細(xì)胞抗原肽，就形成了HSP肽復(fù)合物疫苗。以HSP肽復(fù)合物疫苗免疫動(dòng)物，以后再接種腫瘤，證實(shí)了其抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的作用。繼之，不同實(shí)驗(yàn)室在多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察，所用HS

6、P包括HSP70及gp96，腫瘤包括黑色素瘤、肉瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、白血病及肺癌等都取得了明顯效果，可使腫瘤生長(zhǎng)緩慢或腫瘤完全消退，轉(zhuǎn)移瘤灶減少或無(wú)轉(zhuǎn)移，存活期延長(zhǎng)。而且，它的作用是非常特異的，即只對(duì)所提取HSP的腫瘤有保護(hù)作用，對(duì)同類(lèi)或非同類(lèi)的腫瘤無(wú)保護(hù)作用。同時(shí)，所提取的HSP攜帶了大量的蛋白肽，可能包括了該個(gè)體腫瘤的抗原肽庫(kù)，從而成為多價(jià)疫苗，使其作用大大超過(guò)了用一種抗原制成的疫苗。研究表明，腫瘤細(xì)胞不僅可表達(dá)個(gè)性抗原，也