克拉霉素胃漂浮小丸的研制及體外釋放研究.pdf

1、目的:克拉霉素(Cla)是國(guó)際上認(rèn)可的治療胃幽門(mén)螺桿菌(HP)的有效抗生素，但在清除HP方面，其常規(guī)制劑存在利用率低、靶向性差等缺點(diǎn)，藥物需吸收入血后再分配至胃粘膜表面才能起到治療作用。本研究的目的是將Cla制成胃漂浮小丸，使其在胃局部大約5小時(shí)左右零級(jí)釋放全部藥物。 方法:①對(duì)Cla基本理化性質(zhì)進(jìn)行測(cè)定；②采用滴制法，以海藻酸鈉(Alg-Na)為基本材料，液體石蠟(LP)做起漂劑，兩者乳化后通過(guò)鈣離子膠聯(lián)制備漂浮小丸：③考察不

2、同載藥比，不同起漂劑含量，不同干燥方法和不同丸形大小對(duì)藥物釋放的影響：④考察加入聚乙二醇6000(PEG6000)對(duì)丸形及釋放的影響：⑤考察殼聚糖(CTS)作為膠聯(lián)劑對(duì)小丸性質(zhì)的影響；⑥研究乙基纖維素(EC)包衣對(duì)小丸釋藥行為的影響；⑦研究CTS作為基質(zhì)制備漂浮小丸的可行性。 結(jié)果:①Cla基本理化性質(zhì)的測(cè)定表明，CIa紫外吸收弱，加硫酸(75-100)顯色后可在482nm處定量測(cè)定，不同pH值對(duì)Cla穩(wěn)定性影響大，pH1.0時(shí)

3、迅速分解，pH5.0時(shí)非常穩(wěn)定。37℃pH3.6PBS中，Cla的溶解度為26mg/ml。Cla在水中的溶解屬于吸熱過(guò)程，溶解焓為14.46KJf/mol；②2％Alg-Na水溶液：LP=10：2時(shí)，小丸可在pH1的鹽酸中漂浮超過(guò)12h，小丸的體積隨油相比例增高而增大，相同Cla劑量做釋放時(shí)，小丸載藥量越低，藥物釋放速度越快；Cla:Alg-Na=2：1時(shí)，可在最大化載藥量的同時(shí)順利滴制：③0.6，0.7，0.8mm內(nèi)徑針頭滴出的小丸其

4、釋藥行為無(wú)顯著差別，上述比例油相和藥物的胃漂浮小丸在pH3.6醋酸緩沖液中30min時(shí)累積釋放可達(dá)70％，90min時(shí)基本釋放完畢，包封率為90.2％，載藥量為15.6％：④凍干得到的不含油小丸不能通過(guò)飄浮試驗(yàn)，凍干含油小丸比真空干燥含油小丸略大，兩者包封率無(wú)顯著差別，但凍干小丸釋藥速度略快；⑤用CTS膠聯(lián)雖能成丸，但包封率降低，單用或加用三聚磷酸鈉(TPP)兩步膠聯(lián)，包封率約70％，且釋藥速度比僅用Ca2+膠聯(lián)的小丸快，只能釋放到60

5、min；同時(shí)用低濃度CTS和Ca2+膠聯(lián)的小丸和先用CTS膠聯(lián)再用Ca2+膠聯(lián)得到的小丸兩者釋藥行為與僅用Ca2+膠聯(lián)的小丸一致，但兩步法制得的小丸包封率均處于一個(gè)水平：⑥將不同比例PEG6000加入Alg-Na溶液制備漂浮小丸，得到的小丸表面更光滑，內(nèi)部結(jié)構(gòu)更致密，但包封率下降至86％左右，PEG6000量越大，，釋藥速度也略快，但與不含PEG6000的小丸差別不大。上述制備的漂浮型小丸的釋藥行為均符合Higuchi方程：⑦含蓖麻油和

6、不同比例PEG6000的4％EC乙醇溶液進(jìn)行包衣后，發(fā)現(xiàn)EC:PEG6000=1:0.25，包衣增重10％和EC:PEG6000=1:0.5，包衣增重20％的包衣小丸可以在300min左右近線性釋放幾乎全部藥物；⑧以CTS為材料，TPP和甲醛混合溶液做膠聯(lián)劑，用同樣方法制備漂浮小丸，小丸包封率在80％以上，不同分子量CTS小丸釋藥速度不同，CTS(50萬(wàn))明顯快于CTS(10萬(wàn))，但與海藻酸鈣小丸相比，釋藥速度均較快，10萬(wàn)分子量CTS