有機物分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征及定量構(gòu)譜關(guān)系研究.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)作為藥物設計研究中一個重要的計算方法和常用手段，其核心內(nèi)容是考察和分析分子結(jié)構(gòu)特征與物化性質(zhì)或生物活性之間的定量相關(guān)關(guān)系。近年來，QSAR技術(shù)對有機合成化學、藥物化學及藥物設計的發(fā)展起到了巨大的推動作用，已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個強有力工具。作為定量構(gòu)效關(guān)系一個新興的分支學科，定量構(gòu)譜關(guān)系（qua

2、ntitative structure-spectrum relationship，QSSR）是以QSAR技術(shù)來研究分析儀器得到的譜學數(shù)據(jù)，通過理論模擬波譜特征。由于較多情況下化合物的結(jié)構(gòu)與譜學數(shù)據(jù)之間并非簡單地呈現(xiàn)線性關(guān)系，并且譜學數(shù)據(jù)自身存在復雜性和多樣性，因此對其正確地模擬和預測仍存在一定困難。本文在該領(lǐng)域進行了有益的探討，通過研究新的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)表征方法分析了有機化合物及生物分子的幾類譜學行為，得到了較滿意的結(jié)果。
　　本

3、文在實驗室已有的良好基礎上，應用和發(fā)展了基于分子二維結(jié)構(gòu)信息的原子電性作用矢量(AEIV)、分子電性作用矢量(MEIV)和分子電性雜化作用矢量(MEHIV)；結(jié)合多元線性回歸(MLR)、逐步回歸(SMR)、遺傳算法(GA)、偏最小二乘法(PLS)、支持向量機(SVM)等變量篩選方法和QSAR建模技術(shù)，對有機化合物的譜學性質(zhì)作了定量構(gòu)譜關(guān)系研究，多數(shù)體系取得了與文獻相近或者更優(yōu)的結(jié)果。本文開展的工作主要有以下幾個方面：
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4、子二維拓撲結(jié)構(gòu)，提出了表征分子局部化學微觀環(huán)境和雜化狀態(tài)的結(jié)構(gòu)描述子：原子電性作用矢量(atomic electronegativity interaction vector，AEIV)和原子雜化狀態(tài)指數(shù)(atomic hybridization state index，AHSI)。采用該方法對42種吖啶酮生物堿和24種喹啉酮生物堿進行結(jié)構(gòu)表征，并以此建立起模擬碳原子核磁共振化學位移的多元線性回歸方程，所得模型復相關(guān)系數(shù)R以及留一法交互

5、校驗復相關(guān)系數(shù)RCV分別為0.957，0.956和0.983，0.981。此外，對35種萘系衍生物共計375個等價碳原子進行結(jié)構(gòu)表征，所得模型的R、交互檢驗RCV及均方根誤差RMS分別為：0.951、0.949和5.365。通過嚴格的統(tǒng)計診斷和模型驗證，結(jié)果表明所建模型具有較好的穩(wěn)定性和預測能力。
　?、诳紤]到分子中雜化狀態(tài)對原子軌道電負性的影響，建立了一種新型結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征方法：分子電性雜化作用矢量(molecular elec

6、tronegativity interaction vector with hybridization，MEHIV)。采用該矢量對烷烴、芳香烴、脂肪醇、脂肪族醛和酮等5類有機化合物進行結(jié)構(gòu)表征并與其離子遷移譜約化遷移常數(shù)K0建立了多元線性回歸模型，所得模型復相關(guān)系數(shù)R為：0.915、0.926、0.978、0.978、0.990，標準偏差SD分別為：0.044、0.053、0.042、0.034、0.030。模型相關(guān)統(tǒng)計結(jié)果表明MEHI

7、V描述子具有物化意義明確、分子結(jié)構(gòu)表達能力較強及表現(xiàn)形式直觀等優(yōu)點。
　　③進一步探討MEHIV的適用性。嘗試使用MEHIV對190個雙質(zhì)子化肽離子碰撞截面進行系統(tǒng)的QSSR研究，采用遺傳算法結(jié)合偏最小二乘方法建立模型。通過嚴格統(tǒng)計檢驗，結(jié)果顯示所建偏最小二乘(PLS)回歸模型具有良好的穩(wěn)定性和泛化能力，該模型對內(nèi)部訓練集和外部測試集樣本計算結(jié)果的相關(guān)統(tǒng)計量R2、RMS、R2CV、R2pred和RMSpred分別為0.957、8.

8、378、0.954、0.978和10.298。結(jié)果表明MEHIV與肽離子碰撞截面呈顯著線性相關(guān)，而對少數(shù)多肽則包含一定非線性因素。
　?、軓姆肿佣S拓撲結(jié)構(gòu)出發(fā)，采用分子電性作用矢量(molecular electronegativity interaction vector，MEIV)對100個多環(huán)芳烴(PAHs)、62個多氯代萘(PCN)、117個含氮多環(huán)芳香烴(N-PACs)、90個含硫化合物的氣相色譜保留行為進行了QSRR

9、研究，所得模型復相關(guān)系數(shù)R以及留一法交互檢驗復相關(guān)系數(shù)RCV均在0.98以上。采用內(nèi)部及外部雙重檢驗的方法對所得模型穩(wěn)定性和泛化能力作了深入分析。其結(jié)果表明MEIV具有較強分子結(jié)構(gòu)表達能力及對化合物各類性質(zhì)的優(yōu)良適應性。
　　⑤從文獻中選取72個肽序列及相應的高效液相色譜(HPLC)保留時間，采用MEHIV表征肽結(jié)構(gòu)，結(jié)合常見QSAR建模技術(shù)和模型驗證方法，采用嚴格的分組方法將樣本分為52個訓練集和20個測試集，通過逐步回歸、遺傳