逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤多藥耐藥性的臨床與實驗研究.pdf

1、提要Y《04‘80為了研究逆轉(zhuǎn)湯、低劑量壞孢菌素A(CsA)逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤多藥耐藥性(HDR)的療效及毒性，本課題采用免疫組化力‘法檢測102例晚期肺癌和乳腺癌患者腫瘤組織P—gP、MRP、LRP、GST的表達，將陽性表達忠者隨機分組。時照組、逆轉(zhuǎn)湯組、CsA組，所有患者接受至少2個周期化療，逆轉(zhuǎn)湯組患者在化療前3天和化療同時服用逆轉(zhuǎn)湯，CsA組在化療前一天和化療同時服用CsA，刺量為6mg／kg／d，結(jié)果示逆轉(zhuǎn)湯組化療有效率為50o％，

2、CsA組為538％，對照組20o％：逆轉(zhuǎn)湯組和CsA組有效率明顯高于對照組(PO05)。逆轉(zhuǎn)湯組生活質(zhì)量、體重變化、化療的毒副作用反應及免疫功能方面均與CsA組、對照組有顯著差異(PO05)∥臨床研究表明逆轉(zhuǎn)湯和CsA對化療有同樣的增敏作用，逆轉(zhuǎn)湯能夠提高患者生活質(zhì)量，降低化療的毒副反應，調(diào)節(jié)T細胞亞群的失衡：而CsA則無此功效。本研究進一步對耐藥細胞株探討了逆轉(zhuǎn)湯和CsA的逆轉(zhuǎn)作用及其作用機制。本研究既采用逆轉(zhuǎn)湯提取液直接加入到細胞培

3、養(yǎng)體系中的方法，又采用了血清藥理學方法，與MCF，／ADM細胞共同孵育。MTT結(jié)果顯示逆轉(zhuǎn)湯提取液及其含藥血清和低劑量CsA及含藥血清均有逆轉(zhuǎn)MCF，／ADM細胞多藥耐藥性的作用，此逆轉(zhuǎn)作用可經(jīng)口服藥物在體內(nèi)實現(xiàn)，在一定濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴關(guān)系。流式細胞儀測定結(jié)果提示逆轉(zhuǎn)湯逆轉(zhuǎn)6MDR的作用機制主要通過降低P—gp的表達來實現(xiàn)。本研究為逆轉(zhuǎn)湯的臨床應用提供丁可靠的臨床及實驗依掘。L，、／、關(guān)鍵詞：腫瘤多鮪耐約性逆轉(zhuǎn)湯／血清；強學環(huán)孢菌素

4、AlICF，／ADM細胞轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)。，?！?。：引言腫瘤細胞對抗癌藥物產(chǎn)生多約耐藥性(multjdrugresistance，MDR)是腫瘤化療失敗的主要原因，也是化學療法介入腫瘤治療以來一直懸而未決的重要問題。M腓是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物耐藥的同時，對其他結(jié)構(gòu)和機制不同的藥物也產(chǎn)生王耐藥性∞]。MDR的發(fā)生機制很復雜，其中多藥耐藥(mdr])基因編碼的p一糖蛋白(pglycoprotein，pgP)高表達為其主要機制”]。此外，多藥耐藥

5、相關(guān)蛋白”1、肺耐藥蛋白[11、DNA拓撲異構(gòu)酶IPl、谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶[71和DNA修復機制∞3等都參與了耐藥的發(fā)牛。因此如何克服MDR，探尋可逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤耐藥性的“化療增敏劑”或逆轉(zhuǎn)劑，以提高現(xiàn)有抗癌藥物的療效，控制腫瘤復發(fā)，最終使患者獲得治愈，提高腫瘤病人的生存率，己成為當日口研究的重要課題。自Tsurno等舊1報道異博定(verapami1，VRP)具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性以來，相繼發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢菌素、三氟拉嗪、三苯氧胺等數(shù)種化學增

6、敏劑，但它們因具有心血管毒性、腎毒性、免疫抑制及骨髓毒性等而使其臨床應用受到限制。近年來，國內(nèi)外已有環(huán)孢菌素A(CyclosporinA，CsA)逆轉(zhuǎn)血液惡性腫瘤MDR的報道1”、“‘，總有效率為70％左右。國外有人也進行了CsA逆轉(zhuǎn)實體惡性腫瘤MDR的I、II臨床試驗““‘3’“j，所用劑量為8～16mg／kg／d，但其副作用較大，患者多不能接受。目前國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。因此，篩選高效、低毒的逆轉(zhuǎn)劑勢在必行。中藥的資源豐富，至今已達一

7、萬余種，藥理作用廣泛，而且許多中藥本身即有抗癌作用，提示在中藥中篩選MDR逆轉(zhuǎn)劑具有很大的優(yōu)勢。本課題采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，根據(jù)腫瘤晚期患者在化療中常表現(xiàn)脾、腎虛證，擬定健脾補腎攻邪解毒、扶正尉本之逆轉(zhuǎn)湯，對MDR陽性患者隨機分組，在化療同時服用逆轉(zhuǎn)湯或低劑量CsA，觀察并比較其臨床療效、毒性及對免疫功能的影響，并對耐藥細胞株進行體外逆轉(zhuǎn)MDR的研究，其目的在于從臨床研究和實驗研究兩方面進一步驗證逆轉(zhuǎn)湯和低劑量CsA逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤MDR的