帕金森病認(rèn)知功能障礙及遺傳易感性研究.pdf

1、第一章:帕金森病認(rèn)知功能障礙臨床病例-對(duì)照研究
　　背景:
　　帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。除運(yùn)動(dòng)障礙外，非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知功能障礙對(duì)患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量也造成了嚴(yán)重危害。認(rèn)知功能下降可能貫穿PD整個(gè)病程。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，PD人群中帕金森病癡呆(Dementiain PD，PD-D)患病率為30％，非癡呆PD中帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognit

2、ive impairment in PD，PD-MCI)患病率為27％。PD認(rèn)知功能領(lǐng)域損害表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性，涉及執(zhí)行力、注意力、視空間、記憶力和語(yǔ)言功能。此外精神行為異常也表現(xiàn)突出。為了更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐以及促進(jìn)對(duì)PD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究，國(guó)際帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS-TF)先后制定了PD-D和PD-MCI診斷指南。然而，目前國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師和研究者對(duì)此重視不足，相關(guān)研究甚少。
　　目的:
　　采用MDS-FT制定的PD

3、-MCI和PD-D診斷指南，對(duì)中國(guó)漢族人群散發(fā)PD患者進(jìn)行全面認(rèn)知功能障礙和精神行為評(píng)估，探討中國(guó)漢族散發(fā)PD認(rèn)知功能障礙的特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　方法:
　　本研究以確診散發(fā)PD患者330例和年齡、性別、受教育程度匹配的健康者163例為研究對(duì)象。采集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基本資料和帕金森病相關(guān)臨床指標(biāo)，并進(jìn)行全面和專項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)定，精神行為異常評(píng)估。應(yīng)用Excel2007和SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。

4、　　結(jié)果:
　　1.本組PD人群中PD-MCI患病率為29.09％，95％CI(24.19-33.99);PD-D患病率為32.12％，95％ CI(27.07-37.17)。
　　2.認(rèn)知功能完整PD患者(PD with no cognitive impairment，PD-NC)、PD-MCI和PD-D組受教育程度比較差異明顯(P＜0.001)，logistic多因素回歸校正其他混雜因素后，發(fā)現(xiàn)教育程度與PD認(rèn)知功能障礙

5、呈顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.01)。
　　3.發(fā)病年齡、病程、UPDRSⅢ評(píng)分在PD-NC組、PD-MCI組和PD-D組之間逐漸遞增，logistic多因素回歸校正其他混雜因素后，發(fā)現(xiàn)這些因素與PD-D發(fā)病呈顯著正相關(guān)（P＜0.01）。
　　4.PD-D組較PD-MCI組和PD-NC組各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，執(zhí)行力、注意力、視空間、記憶力和語(yǔ)言功能損害明顯加重（P＜0.001）;PD-MCI組較PD-NC組除語(yǔ)言和再認(rèn)記憶無(wú)明顯差異外，而其

6、他認(rèn)知領(lǐng)域執(zhí)行力、注意力和視空間損害亦明顯加重(P＜0.001)。PD-NC組較HCs組比較，在數(shù)字廣度-順背和語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)上顯著減低(P＜0.01)。
　　5.淡漠癥狀在PD-D和PD-MCI組中較PD-NC組明顯增多，logistic多因素回歸校正其他混雜因素后，淡漠與PD-MCI和PD-D發(fā)病呈顯著正相關(guān)（P＜0.001）。NPI評(píng)估中，PD-D組較PD-MCI組和PD-NC組多個(gè)亞項(xiàng)精神行為異常癥狀發(fā)生率明顯增高;而PD

7、-MCI組和PD-NC組之間差異不明顯。Logistic多因素回歸校正其他混雜因素后，NPI評(píng)分與PD-D發(fā)病呈顯著正相關(guān)（P=0.016）。
　　6.PD-MCI亞型分類依次以非遺忘型單一認(rèn)知領(lǐng)域損害MCI(non-amnestic MCI with single domain，naMCI-SD)＞遺忘型單一認(rèn)知領(lǐng)域受損MCI(amnestic MCI with single domain，aMCI-SD)＞遺忘型多認(rèn)知領(lǐng)域損害

8、MCI(amnestic MCI with multiple domains，aMCI-MD)＞非遺忘型多認(rèn)知領(lǐng)域損害MCI(non-amnestic MCI withmultiple domains，naMCI-MD)多見(jiàn)，各亞型均以執(zhí)行力和注意力損害最為常見(jiàn)，語(yǔ)言功能損害少見(jiàn)。多認(rèn)知領(lǐng)域較單一認(rèn)知領(lǐng)域損害病程長(zhǎng)、且運(yùn)動(dòng)癥狀和神經(jīng)心理測(cè)試受損相對(duì)嚴(yán)重。其中中軸癥狀分值在Logistic多因素回歸校正其他混雜因素后，與naMCI-MD發(fā)

9、病呈顯著正相關(guān)（P=0.002）。各亞型在精神行為癥狀方面無(wú)明顯差異。
　　7.PD-DⅠ級(jí)簡(jiǎn)明評(píng)估方案相對(duì)于Ⅱ級(jí)全面評(píng)估方案診斷敏感性僅為51.89％，主要由于MMSE和GDS-15診斷條目不符導(dǎo)致。
　　結(jié)論:
　　1.認(rèn)知功能障礙在中國(guó)漢族散發(fā)PD人群中常見(jiàn)，患病率與國(guó)外報(bào)道基本一致。
　　2.受教育程度高為PD認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立保護(hù)因子;發(fā)病年齡晚、病程長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重為PD-D發(fā)病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

10、　　3.PD認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)存在明顯異質(zhì)性，PD-NC、PD-MCI到PD-D呈現(xiàn)認(rèn)知功能逐漸下降的發(fā)展過(guò)程，受損的認(rèn)知領(lǐng)域比例依次為執(zhí)行力＞記憶力＞注意力＞視空間＞語(yǔ)言。認(rèn)知功能相對(duì)完整的PD-NC亦存在一定程度的執(zhí)行力和注意力受損，較正常健康者可能更易發(fā)生MCI。
　　4.淡漠是PD認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NPI評(píng)分是PD-MCI進(jìn)展為PD-D的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 PD-MCI和PD-NC患者整體精神行為異常差異不大，但PD-

11、D患者較PD-MCI和PD-NC精神行為異常無(wú)論發(fā)生頻率還是嚴(yán)重性均顯著增加。
　　5.PD-MCI亞型分類以naMCI-SD最為多見(jiàn)，各亞型中的認(rèn)知領(lǐng)域均以執(zhí)行力和注意力損害常見(jiàn)。多認(rèn)知領(lǐng)域較單一認(rèn)知領(lǐng)域損害病程長(zhǎng)、且運(yùn)動(dòng)癥狀和神經(jīng)心理測(cè)試受損相對(duì)嚴(yán)重。其中中軸癥狀嚴(yán)重是naMCI-MD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　6.PD-DⅠ級(jí)簡(jiǎn)明評(píng)估方案較Ⅱ級(jí)全面評(píng)估方案診斷靈敏度明顯減低，進(jìn)一步修訂評(píng)估方案或去除MMSE和GDS-15條目

12、可能會(huì)提高診斷靈敏度。
　　第二章:帕金森病認(rèn)知功能障礙與候選易感基因關(guān)聯(lián)分析
　　背景:
　　PD認(rèn)知功能障礙的確切發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，認(rèn)為由神經(jīng)病理、神經(jīng)遞質(zhì)改變、遺傳易感因素和環(huán)境共同作用致病。神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)PD認(rèn)知功能障礙與皮質(zhì)路易小體數(shù)量、AD相關(guān)病理改變（神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑）和腦血管病灶都有相關(guān)性。目前特定的PD認(rèn)知功能障礙易感基因尚未知，GBA、COMT、BDNF、DYRK1A及APOE基因的某些位

13、點(diǎn)改變普遍認(rèn)為可能是PD認(rèn)知功能障礙的候選易感因素。
　　目的:
　　探討中國(guó)漢族人群散發(fā)性PD認(rèn)知功能障礙的遺傳易感性，為早期篩查PD認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)人群及早期干預(yù)治療提供理論依據(jù)。
　　方法:
　　本研究采用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF)的方法，對(duì)92例PD-NC、76例PD-MCI、100例PD-D患者和282例正常對(duì)照者進(jìn)行上述5個(gè)可能與PD認(rèn)知功能障礙相關(guān)的候選易感基因的多態(tài)關(guān)聯(lián)

14、分析。
　　結(jié)果:
　　BDNF基因rs6265，GBA基因L444P，DYRK1A基因rs8126696，COMT基因rs4680，APOE基因ε4等位基因頻率和4種遺傳模式在HCs組與PD-NC組、HCs組與PD-MCI組、HCs組與PD-D組、PD-NC組與PD-MCI組、 PD-NC組與PD-D組、PD-MCI組與PD-D組之間比較，差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論:
　　1.本研究對(duì)中國(guó)漢族散發(fā)PD認(rèn)知

15、功能障礙常見(jiàn)易感基因第一次進(jìn)行了系統(tǒng)性關(guān)聯(lián)分析。
　　2.不支持PD認(rèn)知功能障礙候選易感基因（BDNF基因rs6265，GBA基因L444P，DYRK1A基因rs8126696，COMT基因rs4680，APOE基因ε4）是中國(guó)大陸漢族散發(fā)PD及PD認(rèn)知功能障礙發(fā)病的危險(xiǎn)因素。
　　第三章:帕金森病認(rèn)知功能障礙與GWAS新發(fā)現(xiàn)的晚發(fā)阿爾茨海默病易感基因關(guān)聯(lián)分析
　　背景:
　　阿爾茨海默病(Alzheimer's

16、 disease，AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，為導(dǎo)致老年性癡呆最常見(jiàn)的病因。AD和PD雖為不同疾病，但近來(lái)有諸多證據(jù)支持AD和PD在臨床癥狀、神經(jīng)心理和神經(jīng)病理方面有一定的相似性或重疊之處，可能為同一生物過(guò)程的連續(xù)體。因此推測(cè)PD認(rèn)知功能障礙與AD之間，可能存在共同的遺傳易感因素。近年來(lái)隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome WideAssociation Studies，GWAS)的盛行，除了APOE外，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與晚發(fā)AD相

17、關(guān)的易感基因:BIN1基因(rs744373)，CLU基因(rs11136000、rs2279590、rs9331888),ABCA7基因(rs3764650),CR1基因(rs3818361、rs6656401)，PICALM基因(rs3851179、rs541458)，MS4A6A基因(rs610932)，CD33基因(rs3865444)，MS4A4E基因(rs670139)，CD2AP基因(rs9296559)和EPHA1基因(

18、rs11767557)。
　　目的:
　　探討PD認(rèn)知功能障礙與晚發(fā)AD之間是否存在共同的遺傳易感性。
　　方法:
　　本研究采用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF)的方法，對(duì)92例PD-NC、76例PD-MCI、100例PD-D患者和282例正常對(duì)照者進(jìn)行新發(fā)現(xiàn)的14個(gè)晚發(fā)AD易感基因的多態(tài)關(guān)聯(lián)分析。
　　結(jié)果:
　　1.新發(fā)現(xiàn)的14個(gè)晚發(fā)AD易感基因的等位基因頻率和4種遺傳模式基

19、因型頻率在HCs組與PD-NC組、HCs組與PD-MCI組、HCs組與PD-D組、 PD-NC組與PD-MCI組、PD-NC組與PD-D組、PD-MCI組與PD-D組之間比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.HCs組與PD-NC組、HCs組與PD-MCI組、HCs組與PD-D組、PD-NC組與PD-MCI組、PD-NC組與PD-D組、PD-MCI組與PD-D組之間，CLU基因(rs11136000、rs2279590、rs93318