細胞外調節(jié)蛋白激酶和腦紅蛋白參與肢體缺血預處理誘導的腦缺血耐受.pdf

1、缺血性腦病是神經(jīng)科常見病多發(fā)病之一，致殘率和死亡率較高，嚴重危害人類的健康。預先短暫的亞致死性缺血刺激可增強組織器官對損傷性缺血的耐受性，此現(xiàn)象被稱為缺血預處理。最先在心臟發(fā)現(xiàn)缺血預處理的保護作用，隨后這種經(jīng)典的同一器官缺血預處理現(xiàn)象相繼在許多種屬的不同組織器官包括腦得到了證實。近來，隨著缺血預處理研究的深入，發(fā)現(xiàn)了遠隔器官缺血預處理現(xiàn)象，為采用非生命器官的短暫亞致死性缺血預處理對抗心腦等生命器官的缺血/再灌注損傷提供了線索。目前許多關

2、于遠隔預處理的研究是針對心臟和腎臟的。我室最近研究證實雙后肢缺血預處理(limbischemicpreconditioning，LIP)可減輕隨后即刻發(fā)生的嚴重腦缺血再灌注引起的海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元遲發(fā)性死亡和凋亡，產(chǎn)生腦保護作用，但LIP腦保護作用的機制尚不清楚。 細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedkinases，ERK1/2)是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activate

3、dproteinkinases，MAPK)家族的經(jīng)典轉導通路之一。傳統(tǒng)觀點認為ERK通路在促進神經(jīng)元細胞增殖、分化及抑制細胞凋亡中發(fā)揮重要作用?；钚訣RK1/2(Phosphorylated-ERK1/2，pERK1/2)經(jīng)核轉位導致核內(nèi)轉錄因子(如Elk1，ATF2，Sap-1α，c-myc，STAT等)和一些激酶激活，進而調節(jié)轉錄因子的靶基因如即早基因(IEG，如c-fos)、后期效應基因和熱休克基因等的表達，促進蛋白合成，完成對細

4、胞外刺激的反應。因此其在缺血預處理保護作用中的研究日漸受到重視，已有多項研究表明ERK可能參與缺血預處理的保護作用，但其是否參與LIP的腦保護作用尚有待于闡明。 2000年德國學者Burmester在Nature上首次報道，在人和小鼠腦內(nèi)存在一類新的攜氧蛋白—腦紅蛋白(Neuroglobin，Ngb)。斑點雜交研究發(fā)現(xiàn)NgbmRNA在大腦皮層、海馬和丘腦等部位表達，缺血缺氧可使NgbmRNA表達上調，其表達上調程度與相應區(qū)域對缺

5、血缺氧的耐受性呈正相關。Ngb的表達越高，組織對缺血缺氧的耐受性越強。這些現(xiàn)象提示Ngb在腦缺氧的適應性保護反應過程中可能起重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導的Ngb表達可被ERK1/2特異性抑制劑PD98059所阻斷，表明缺氧可能通過啟動ERK1/2信號轉導調節(jié)通路誘導Ngb表達，進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。鑒于ERK1/2及Ngb均在不同的缺氧環(huán)境下存在神經(jīng)保護作用，我們有理由推測其在LIP抗腦缺血/再灌注損傷中可能發(fā)揮保護作用。