評估TFPI-FoxO在北方人群冠心病發(fā)病中的作用.pdf

1、目的：冠心?。–HD）是由多個遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所致的一類疾病。其基因基礎(chǔ)十分復(fù)雜，與其相關(guān)的基因有很多。這些基因單個作用或聯(lián)合作用，并與傳統(tǒng)易感因素共同作用可增加疾病發(fā)生的風(fēng)險。目前證實基因之間的相互作用在動脈粥樣硬化的病理發(fā)展過程中起著十分重要的作用，因此CHD相關(guān)基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)分析也成為該領(lǐng)域的研究熱點。既往關(guān)于動脈粥樣硬化通路上的相關(guān)基因分析多集中于脂質(zhì)通路、血壓通路和炎性通路。而在動脈粥樣硬化病因發(fā)病學(xué)中，凝血機(jī)制，

2、衰老、免疫機(jī)制也都參與疾病的發(fā)生發(fā)展。因此與其相關(guān)的候選基因可能與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展也有關(guān)。故本研究選擇了TFPI和FoxO作為CHD的候選基因，旨在驗證北方漢族人群中上述基因與疾病的關(guān)聯(lián)。
　　既然CHD是內(nèi)因和外因協(xié)同作用所致，那么環(huán)境因素對疾病發(fā)生發(fā)展的影響也應(yīng)引起重視。由于既往流行病學(xué)調(diào)查和研究過多地強(qiáng)調(diào)CHD是老年的、男性的、多因素的疾病，而忽略了性別差異也是一項重要的危險因素。此外要更好地防治CHD,需對各年齡段個

3、體可檢測危險因素進(jìn)行檢出、預(yù)防和治療。因此本研究首先針對不同性別、不同年齡段的CHD個體危險因素合并情況及冠脈病變特點進(jìn)行研究分析。
　　方法：1.納入2009年1月至2011年1月在解放軍總醫(yī)院經(jīng)冠脈造影確診為CHD的患者共計3765名,其中男性2661名，女性1104名。收集所有患者的臨床資料及冠脈病變數(shù)據(jù)。根據(jù)患者的年齡和性別進(jìn)行分層，應(yīng)用logistic回歸模型分析CHD傳統(tǒng)危險因素及冠脈病變的特點。
　　2.從上述

4、人群中選擇808名長期定居北京（大于20年）或祖籍為北京的CHD患者，與同地區(qū)的829名非CHD人群組成第一批人群。該人群中病例組和對照組遵循年齡、性別匹配原則。第二批人群來自于哈爾濱，463名也經(jīng)冠脈造影確診為CHD患者，對照組為來自于同地區(qū)的458名非CHD患者。病例-對照兩組同樣遵循年齡、性別匹配原則。
　　選擇如下SNP位點作為檢測指標(biāo)，F(xiàn)oxO1：rs2755209,rs2721072,rs4325427和rs17592

5、371；FoxO3：rs768023和rs1268165；TFPI：rs7586970,rs6434222和rs10153820共計9個SNP位點。收集入選人群血樣，提取DNA，產(chǎn)物擴(kuò)增后測序從而對位點進(jìn)行基因分型。從而分析上述位點的基因變異對疾病的致病貢獻(xiàn)。
　　結(jié)果：1、不同性別冠心病患者危險因素及冠狀動脈病變特點分析
　　1.1CHD患者中，女性約占29.3％，女性患者合并危險因素較男性多；
　　1.2應(yīng)用log

6、istic回歸模型分析四項傳統(tǒng)危險與性別差異的關(guān)聯(lián)，吸煙對男性的危害大（ORm=9.270,95%CI7.682-11.187,Pm＜0.001），糖尿病可顯著提高女性罹患CHD的風(fēng)險（ORm=2.05,95%CI1.49-2.81,Pm＜0.001）。高脂血癥可增加女性患病風(fēng)險（ORm=1.40,95%CI1.06-1.86,Pm=0.02）。高血壓對性別差異所致CHD患病率不同的影響不大（ORm=0.88,95%CI0.65-1.2

7、1,Pm=0.44）；剔除混雜因素年齡的影響后吸煙、糖尿病與性別仍然顯著相關(guān)（P均＜0.001），高脂血癥與性別也相關(guān)（P=0.032）。而高血壓與性別不相關(guān)（P=0.806）；
　　1.3以年齡作為分層因素分析CHD患者危險因素和性別的關(guān)系。以男性為參照，年齡分層后合并的OR（95%的可信區(qū)間）分別為：OR吸煙=0.11(0.09-0.13)，OR糖尿病=2.00(1.72-2.33)，OR高脂血癥=1.17(1.01-1.36

8、)，而OR高血壓=0.98(0.84-1.15)；1.4分析CHD患者病變數(shù)量、冠脈狹窄程度和性別的關(guān)系。結(jié)果提示男性的冠脈病變支數(shù)及狹窄程度較女性嚴(yán)重。剔除混雜因素年齡的影響后病變血管數(shù)量和狹窄程度與性別仍然顯著相關(guān)（P＜0.001）。以年齡作為分層因素分析，發(fā)病年齡輕的女性患者多以單支病變?yōu)橹?，血管狹窄程度也相對較輕。隨著年齡的增長，女性患者病變血管數(shù)量多表現(xiàn)為兩支/三支，冠脈狹窄程度也多為中/重度。男性患者冠脈病變特點無隨年齡增長

9、而變化的趨勢，他們多以兩支/三支血管病變常見，狹窄程度也相對較重。
　　2、冠心病的遺傳研究
　　2.1FoxO1(rs2755209,rs2721072,rs4325427，rs17592371)和FoxO3(rs768023，rs1268165)共計6個SNP位點的分布頻率首先在來自北京的CHD患者和非CHD人群中進(jìn)行驗證，結(jié)果提示所有SNP位點的基因變異的分布頻率在病例-對照組間無統(tǒng)計學(xué)差異(p＞0.05)。后在來自東

10、北地區(qū)的CHD患者和非CHD人群中進(jìn)行重復(fù)驗證，結(jié)果同北京人群。聯(lián)合2組人群后，2組間SNP位點的基因變異的分布頻率仍無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。根據(jù)人群的性別，吸煙史，高血壓、糖尿病、高脂血癥病史分別對北京人群、東北地區(qū)人群以及2組人群合并分別進(jìn)行分層分析，未發(fā)現(xiàn)有意義的陽性結(jié)論。
　　2.2TFPI的三個SNP位點-rs7586970,rs6434222和rs10153820的分布頻率首先在來自北京的CHD患者、非CHD人群

11、中進(jìn)行驗證，結(jié)果提示rs10153820的基因變異與患病無關(guān)(OR=1.06,95%CI0.81-1.39)。rs7586970和rs6434222的基因變異與CHD發(fā)病有關(guān)(rs7586970:OR=0.83,95%CI0.70-0.99;rs6434222:OR=1.26,95%CI1.05-1.52)。多重檢驗校正后rs6434222位點基因變異對疾病的貢獻(xiàn)仍有意義（P=0.012）。后在來自東北地區(qū)的CHD患者和非CHD人群中進(jìn)

12、行上述三個位點的重復(fù)驗證，結(jié)果同北京人群。分層分析后未發(fā)現(xiàn)有意義的陽性結(jié)果。
　　2.3針對遺傳因素研究的陽性結(jié)果部分，應(yīng)用logistic回歸模型分析CHD環(huán)境因素（吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂癥）和遺傳因素（TFPI的3個SNP位點）對疾病致病貢獻(xiàn)的比較。研究結(jié)果提示，遺傳因素對CHD的致病貢獻(xiàn)較環(huán)境因素對疾病的影響小。由于年齡分層后，早發(fā)病的患者樣本量少，故未能進(jìn)一步做根據(jù)不同年齡段的分層分析。
　　結(jié)論：1、不同性別

13、的CHD患者在不同年齡段具有不同的危險因素和冠脈病變特點。糖尿病和高脂血癥對女性冠脈病變的影響較大，而吸煙對男性的影響較大；
　　2、FoxO1/FoxO3的基因多態(tài)性與北方CHD患病無關(guān)；而TFPI的基因變異會增加罹患CHD的風(fēng)險。較環(huán)境因素，遺傳因素對CHD的致病貢獻(xiàn)相對小。
　　目的：冠心?。–HD）是多種危險因素協(xié)同作用的結(jié)果。其中高血壓、糖尿病、高脂血癥和吸煙是CHD的主要危險因素。此外性別差異也是CHD的一個重要

14、危險因素。由于既往研究過分強(qiáng)調(diào)男性，而忽略對女性患者的關(guān)注。本研究旨在分析不同性別冠心病（CHD）患者危險因素合并情況及冠脈病變的特點。
　　方法：納入2009年1月至2011年1月在解放軍總醫(yī)院經(jīng)冠脈造影確診為CHD的患者共計3765名,其中男性2661名，女性1104名。收集所有患者的各類臨床資料及冠脈病變數(shù)據(jù)。根據(jù)患者的年齡和性別進(jìn)行分層，應(yīng)用logistic回歸模型分析CHD傳統(tǒng)危險因素及冠脈病變的特點。
　　結(jié)果：

15、1、不同性別CHD患者基線資料的比較：CHD患者中，女性約占29.3%；女性CHD患者以危險因素≥2者居多，女性的發(fā)病晚于男性（P＜0.001）；糖尿病和血脂代謝異常在女性中的患病率相對較高（P＜0.001,P=0.004），而吸煙比例低（P＜0.001），高血壓的患病率在男女兩組患者中無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.244）；與男性相比，女性患者按醫(yī)囑正規(guī)服藥的比例低（P＜0.001）。入院時檢查及相關(guān)化驗指標(biāo)示，女性入院時血壓較男性高，特別是

16、舒張壓水平（P=0.016）；女性患者的膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和空腹血糖水平較男性低，但甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇的水平要高于男性。
　　2、應(yīng)用logistic回歸模型分析四項傳統(tǒng)危險與性別差異的關(guān)聯(lián)。結(jié)果提示，吸煙對男性的危害大（ORm=9.270,95%CI7.682-11.187,Pm＜0.001），糖尿病可顯著提高女性罹患CHD的風(fēng)險（ORm=2.05,95%CI1.49-2.81,Pm＜0.001）。高脂血癥可增

17、加女性患病風(fēng)險（ORm=1.40,95%CI1.06-1.86,Pm=0.02）。高血壓對性別差異所致CHD患病率不同的影響不大（ORm=0.88,95%CI0.65-1.21,Pm=0.44）。剔除混雜因素年齡的影響后吸煙、糖尿病與性別仍然顯著相關(guān)（P均＜0.001），高脂血癥與性別也相關(guān)（P=0.032）。而高血壓與性別不相關(guān)（P=0.806）。
　　3、以年齡作為分層因素分析CHD患者危險因素和性別的關(guān)系。以男性為參照，年齡

18、分層后合并的OR（95%的可信區(qū)間）分別為：OR吸煙=0.11(0.09-0.13)，OR糖尿病=2.00(1.72-2.33)，OR高脂血癥=1.17(1.01-1.36)，而OR高血壓=0.98(0.84-1.15)。4、分析CHD患者病變數(shù)量、冠脈狹窄程度和性別的關(guān)系。男性的冠脈病變支數(shù)及狹窄程度較女性嚴(yán)重。剔除混雜因素年齡的影響后病變血管數(shù)量和狹窄程度與性別仍然顯著相關(guān)（P＜0.001）。以年齡作為分層因素,結(jié)果提示發(fā)病年齡輕的