創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物預(yù)防研究.pdf

1、研究目的：本研究的目的是探討在強(qiáng)烈應(yīng)激前后進(jìn)行藥物處理對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumaticstressdisorder,PTSD）發(fā)生的影響。主要實(shí)驗(yàn)是驗(yàn)證喹硫平和傳統(tǒng)藥物解郁靜心膠囊兩種藥物早期干預(yù)對(duì)PTSD動(dòng)物模型的作用。同時(shí)，本研究還針對(duì)經(jīng)歷重大應(yīng)激的人群開展臨床試驗(yàn)研究，試圖了解經(jīng)歷重大應(yīng)激人群早期的精神、生理等一些指標(biāo)的變化及其與PTSD發(fā)生的相關(guān)性，并探討了早期應(yīng)用藥物對(duì)該人群的預(yù)防作用。
　　研究方法：在動(dòng)物

2、實(shí)驗(yàn)中，利用PTSD動(dòng)物模型對(duì)兩種藥物的早期干預(yù)作用進(jìn)行評(píng)定，并探討其可能的機(jī)制。在喹硫平實(shí)驗(yàn)部分，動(dòng)物隨機(jī)分為四組：(1)空白對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物既不給予模型處理，也不給予藥物干預(yù)；(2)模型組，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物僅給予模型處理，不給予藥物干預(yù)；(3)模型后喹硫平干預(yù)組，動(dòng)物給予模型處理后即開始給予藥物干預(yù)（10mg/kg/d），連續(xù)14天；(4)模型前喹硫平干預(yù)組，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在給予模型處理前接受連續(xù)14天的藥物干預(yù)（10mg/kg/d）。在解郁靜心

3、膠囊實(shí)驗(yàn)部分，動(dòng)物隨機(jī)分為五組：除空白對(duì)照組和模型組外，另外三組分別為模型處理后三種不同劑量的解郁靜心干預(yù)組（(FEWP1:2.5mg/kg/d,FEWP2:5mg/kg/d,FEWP3:10mg/kg/d)，此三組均為在模型處理后給藥連續(xù)14天。選用的PTSD動(dòng)物模型為改進(jìn)的單次延長應(yīng)激模型，具體做法是對(duì)大鼠進(jìn)行連續(xù)四次的不同刺激，分別為：束縛2小時(shí)、強(qiáng)迫游泳30分鐘和乙醚麻醉至大鼠意識(shí)喪失以及足底電刺激，其中強(qiáng)迫游泳和乙醚麻醉間隔2

4、0分鐘，麻醉后將大鼠置于通風(fēng)處至自然蘇醒后給予足底電刺激。各組均在模型處理14天后開始行為學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。行為學(xué)觀察方法有三個(gè)方面：(1)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，用來評(píng)定大鼠的自發(fā)活動(dòng)能力；(2)高架十字實(shí)驗(yàn)，用來評(píng)定大鼠的焦慮水平；(3)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，用來評(píng)定大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。另外，運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法觀察腦內(nèi)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化水平的改變，為評(píng)定藥物干預(yù)影響腦區(qū)功能提供依據(jù)。在人群試驗(yàn)中，用臨床癥狀量表、精神衛(wèi)生自評(píng)量表及抑郁量

5、表、血清皮質(zhì)醇檢測(cè)以及核磁共振成像等對(duì)經(jīng)歷重大應(yīng)激的人群在3個(gè)月和6個(gè)月分別進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。同時(shí)，通過隨機(jī)對(duì)照研究，觀察帕羅西汀早期干預(yù)對(duì)此人群的影響。
　　結(jié)果：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分，經(jīng)單次延長應(yīng)激模型處理后大鼠表現(xiàn)出類人類焦慮樣行為、自發(fā)活動(dòng)減少以及空間學(xué)習(xí)記憶能力的損害，同時(shí)大鼠腦內(nèi)前額葉皮質(zhì)、杏仁內(nèi)側(cè)核和扣帶回等腦區(qū)ERK1/2水平顯著下降。兩周的喹硫平藥物干預(yù)（造模前和造模后）可以顯著的抑制PTSD模型大鼠產(chǎn)生的類焦慮樣行為、自

6、發(fā)活動(dòng)減少以及學(xué)習(xí)記憶能力的損害，并能抑制其腦內(nèi)ERK1/2水平的下降。解郁靜心膠囊干預(yù)表現(xiàn)出了與喹硫平相似的藥物作用。具體結(jié)果為：
　　在高架十字實(shí)驗(yàn)測(cè)試中，喹硫平實(shí)驗(yàn)部分的四組大鼠進(jìn)入開臂占總進(jìn)臂的百分比（OAentries％）之間有顯著差異，模型組的OAentries％顯著低于對(duì)照組；而給予喹硫平干預(yù)組顯著高于模型組；喹硫平干預(yù)組（模型前和模型后）與對(duì)照組之間的差異無顯著性。四組大鼠的開臂內(nèi)停留時(shí)間占總臂內(nèi)停留時(shí)間比（OAt

7、ime％）之間存在顯著差異。經(jīng)Post-hoc檢驗(yàn)，模型組的OAentries％顯著低對(duì)照組組；而給予喹硫平干預(yù)組（模型前和模型后）顯著高于模型組。喹硫平干預(yù)組（模型前和模型后）與對(duì)照組三組之間的差異無顯著性。在解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分，五組大鼠進(jìn)入開臂次數(shù)占總進(jìn)臂次數(shù)的百分比（OAentries％）之間有顯著差異，模型組的OAentries％顯著低于對(duì)照組；而給予解郁靜心膠囊干預(yù)組（FEWP1、FEWP2、FEWP3）顯著高于模型組；解郁

8、靜心膠囊(FEWP1,FEWP2,FEWP3)和對(duì)照組之間的差異無顯著性。五組大鼠的開臂內(nèi)停留時(shí)間占總臂內(nèi)停留時(shí)間比（OAtime％）之間存在顯著差異，模型組的OAtime％顯著低于對(duì)照組和解郁靜心2組；解郁靜心2組和對(duì)照組之間的差異無顯著性。
　　在Morris水迷宮的定位航行實(shí)驗(yàn)中，喹硫平實(shí)驗(yàn)部分四組的上臺(tái)時(shí)間在實(shí)驗(yàn)的2,3,4輪均存在顯著差異，模型組上臺(tái)時(shí)間顯著高于其他組，藥物干預(yù)組（模型前和模型后）與對(duì)照組三組之間無顯著差

9、異。解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分五組的上臺(tái)時(shí)間在實(shí)驗(yàn)的2,3,4輪均存在顯著差異；模型組上臺(tái)時(shí)間顯著高于對(duì)照組，解郁靜心膠囊三個(gè)干預(yù)組均顯著低于模型組組，解郁靜心膠囊組（FEWP1,FEWP2,FEWP3）和對(duì)照組之間無顯著差異。在Morris水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)中，喹硫平實(shí)驗(yàn)部分，大鼠目標(biāo)象限活動(dòng)時(shí)間四組之間存在顯著差異，模型組大鼠目標(biāo)象限活動(dòng)時(shí)間顯著低于其他三組。喹硫平干預(yù)組（模型前和模型后）與對(duì)照組三組之間無顯著差異。解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分，

10、大鼠目標(biāo)象限活動(dòng)時(shí)間比五組之間存在顯著差異，模型組大鼠目標(biāo)象限活動(dòng)時(shí)間顯著低于對(duì)照組和解郁靜心膠囊3組以及解郁靜心膠囊2組。
　　在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)測(cè)試中，喹硫平實(shí)驗(yàn)部分，在前5min的結(jié)果分析中，四組大鼠水平活動(dòng)度之間有顯著差異；組間分析，與模型組相比，對(duì)照組和模型后藥物干預(yù)組差距均有顯著性。四組大鼠活動(dòng)時(shí)間之間差異有顯著性，組間分析，與模型組相比，對(duì)照組和模型后藥物干預(yù)組差距均有顯著性。解郁靜心膠囊實(shí)驗(yàn)部分，按15min測(cè)試結(jié)果進(jìn)行分

11、析，五組之間大鼠水平活動(dòng)度無顯著差異。按前5min測(cè)試結(jié)果進(jìn)行分析，五組大鼠的水平活動(dòng)度存在顯著差異。
　　同時(shí)，動(dòng)物模型處理還造成了大鼠前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)杏仁核和扣帶回等腦區(qū)ERK1/2水平的下降，而喹硫平干預(yù)抑制了這種下降。
　　在臨床研究中69名幸存者中48人完成了隨訪檢查，全部為男性，17人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)有50名幸存者一級(jí)親屬接受了隨訪檢查，15人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，2

12、2人完成本項(xiàng)研究，平均年齡33.87±9.94歲。隨訪二個(gè)月后對(duì)照組中4人符合DSM-IV創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，帕羅西汀10mg預(yù)防組和帕羅西汀20mg預(yù)防組無PTSD者。危險(xiǎn)因素分析，礦工從事該項(xiàng)工作的時(shí)間與PTSD的發(fā)生有顯著相關(guān)性，時(shí)間長于5年的礦工PTSD發(fā)生率顯著低于時(shí)間小于或等于5年的患者。而罹患PTSD的患者其血清皮質(zhì)醇水平顯著高于未患PTSD的礦工。PTSD組與正常組的腦MRI測(cè)試結(jié)果提示兩組在扣帶回和海馬等區(qū)域的指標(biāo)