血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的基因多態(tài)性對(duì)遺忘型輕度認(rèn)知損害患者認(rèn)知功能、腦結(jié)構(gòu)和功能的影響.pdf

1、背景：
　　 阿爾茨海默病(alzheimer'sdisease，AD)是一種最常見(jiàn)的癡呆癥，影響數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的老年人，給社會(huì)家庭帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。輕度認(rèn)知損害(mildcognitiveimpairment，MCI)是指介于正常老化和AD之間的一種過(guò)渡階段的認(rèn)知障礙，MCI可分為遺忘型(amnesticMCI，aMCI)和非遺忘型，aMCI以記憶損害為主，其他認(rèn)知功能保持相對(duì)完整，為最常見(jiàn)的類(lèi)型，發(fā)展為AD的比例高，每年達(dá)10％-

2、15％。
　　 近年來(lái)，諸多研究發(fā)現(xiàn)，血管因素參與AD發(fā)病機(jī)制，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，是AD非常重要的危險(xiǎn)因素。調(diào)節(jié)機(jī)體的血壓且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensinconvertingenzyme，ACE)在AD和MCI病因中占重要位置。ACE的主要酶解產(chǎn)物-血管緊張素(Ⅱ)(angiotensin(Ⅱ)，Ang(Ⅱ))是一種強(qiáng)烈的促血管收縮物質(zhì)，具有中樞升壓效應(yīng)，且能加速對(duì)有血管保護(hù)作用的緩激肽的滅活，

3、使腦血管阻力增高，腦血流減少，使大腦處于長(zhǎng)期慢性缺血、缺氧的低灌注狀態(tài)，參與AD的血管源性病因，故認(rèn)為體內(nèi)ACE的高水平可能是MCI的危險(xiǎn)因素。除ACE本身的血管特性外，腦內(nèi)的腎素血管緊張素系統(tǒng)對(duì)記憶功能具有直接影響。Ang(Ⅱ)及其代謝產(chǎn)物(血管緊張素(Ⅳ)，Ang(Ⅳ))能興奮海馬和杏仁核內(nèi)的神經(jīng)元細(xì)胞從而增強(qiáng)記憶力。因此，ACE基因已成為AD和MCI的候選基因。
　　 ACE基因存在插入片段(insertion，I)和缺失

4、片段(deletion，D)多態(tài)性，因此構(gòu)成2種等位基因I和D，以及3種基因型:缺失純合子型(DD)、雜合子型(DI)、插入純合子型(II)。不同的基因型對(duì)ACE活力水平的影響程度不同，D等位基因攜帶者其ACE的水平明顯增高(DD基因型與II基因型相比，ACE水平升高近50％)。
　　 盡管ACE在AD生物學(xué)作用己被眾多研究證實(shí)，但其I/D基因多態(tài)性在AD中的作用仍有較大爭(zhēng)議。一些研究認(rèn)為I等位基因?yàn)锳D的致病基因，但也有研究結(jié)

5、果顯示，在MCI患者中ACED等位基因的頻率明顯增加。Richard和Amouyel在老年人群中的研究發(fā)現(xiàn)，DD基因型攜帶者與ID/II基因型攜帶者相比，其認(rèn)知功能測(cè)試評(píng)分最低。在雙生子研究中，D等位基因攜帶者與I等位基因攜帶者相比，其認(rèn)知功能受損明顯。本實(shí)驗(yàn)組之前的研究結(jié)果也提示，aMCI組DD基因型及D等位基因頻率高于對(duì)照組，并且DD及DI型攜帶者認(rèn)知功能評(píng)分分值均低于II型攜帶者。
　　 隨著基因影像組學(xué)(分子遺傳學(xué)和神經(jīng)

6、影像學(xué)相結(jié)合)出現(xiàn)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始從生物學(xué)層面探討認(rèn)知和情感的發(fā)生機(jī)制。基因影像組學(xué)是指運(yùn)用功能神經(jīng)影像技術(shù)對(duì)遺傳效應(yīng)進(jìn)行研究，闡明侯選基因?qū)φJ(rèn)知和行為的影響，更深入透徹地說(shuō)明遺傳易感性與某些神經(jīng)精神類(lèi)疾病的關(guān)系。該研究方法能通過(guò)較小的研究樣本量來(lái)說(shuō)明基因?qū)δX功能的影響，甚至能在缺少顯著差異的的神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)試的情況下說(shuō)明基因?qū)δX功能的影響。
　　 使用多模態(tài)核磁共振成像(magneticresonanceimaging，M

7、RI)觀察ACEI/D基因多態(tài)性對(duì)aMCI患者腦功能和腦結(jié)構(gòu)影響的系統(tǒng)研究至今尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究采用基因影像組學(xué)策略，對(duì)ACEI/D基因多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)分析，采用多模態(tài)的核磁共振成像技術(shù)分析ACE不同基因型對(duì)aMCI患者的認(rèn)知功能、腦灰質(zhì)、白質(zhì)結(jié)構(gòu)和腦區(qū)激活的影響，以期發(fā)現(xiàn)基因型與表型之間的關(guān)系，為臨床提供早期預(yù)防和干預(yù)治療的理論依據(jù)。
　　 目的:通過(guò)對(duì)aMCI患者橫斷面研究，采用多模態(tài)的核磁共振成像技術(shù)分析ACEI/D基

8、因多態(tài)性對(duì)aMCI患者的認(rèn)知功能、腦灰質(zhì)、白質(zhì)結(jié)構(gòu)和腦區(qū)激活的影響。初步探討ACEI/D基因多態(tài)性在AD發(fā)病機(jī)制中的作用，為臨床提供早期預(yù)防和干預(yù)治療的理論依據(jù)。
　　 方法:采用病例對(duì)照研究，根據(jù)Petersen的aMCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合aMCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者及與之相匹配的對(duì)照組共84人(aMCI48人，正常對(duì)照組36人)，進(jìn)行多維度神經(jīng)心理量表測(cè)試評(píng)估受試者神經(jīng)心理學(xué)特征。ACE的I/D基因多態(tài)性通過(guò)PCR的方法檢測(cè)，利

9、用紫外線(xiàn)分光光度法測(cè)量血清ACE的活力水平。使用GE1.5TMRI進(jìn)行掃描，整個(gè)掃描過(guò)程中保持靜息狀態(tài)。后對(duì)腦內(nèi)的圖像信息進(jìn)行多模態(tài)綜合分析。一般數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，影像資料采用MATLAB7.01-SPM2、SPM5軟件包處理。
　　 結(jié)果:
　　 (1)aMCI與正常對(duì)照組人口學(xué)資料、認(rèn)知功能與ACE活力水平比較:兩組在年齡、性別、受教育年限均無(wú)顯著性差異(p＞0.05)，aMCI組神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)試

10、成績(jī)明顯低于正常對(duì)照組p＜0.05)，兩者之間ACE活力水平無(wú)明顯差異(p=0.161)。
　　 (2)aMCI與正常對(duì)照組ACE基因型亞組間認(rèn)知功能與ACE活力水平比較:aMCI組的ACE的D基因攜帶者較其I純合子攜帶者只在反映情節(jié)記憶的聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)記憶測(cè)試的延遲回憶功能受損(p=0.035)，而在對(duì)照組中2個(gè)基因型之間所有的認(rèn)知功能無(wú)明顯差異(p＞0.05);aMCI組的D基因攜帶者較I純合子攜帶者的ACE濃度明顯增高(p=0.

11、037)，在對(duì)照組中2個(gè)基因型之間的ACE濃度無(wú)明顯差異(p＞0.05)。
　　 (3)aMCI和正常對(duì)照組ACE基因型亞組間灰質(zhì)體積的比較(優(yōu)化的VBM分析方法):在aMCI中，D基因攜帶者與I純合子攜帶者相比，灰質(zhì)體積明顯減少的腦區(qū)有右側(cè)額中回、右側(cè)楔葉、右側(cè)中央前回、右側(cè)額上回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)額中回和左側(cè)中央后回，而在正常對(duì)照組ACE基因型亞組間灰質(zhì)體積的比較未發(fā)現(xiàn)存在顯著差異的腦區(qū)。聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)記憶測(cè)試(延遲回憶)評(píng)分與

12、aMCI組腦灰質(zhì)體積作SPM回歸分析，發(fā)現(xiàn)與雙側(cè)舌回、右側(cè)額上回、右側(cè)中央前回和右側(cè)楔前葉的灰質(zhì)體積相關(guān)(p＜0.05，F(xiàn)DR校正，體素值＞100)。
　　 (4)aMCI和正常對(duì)照組ACE基因型亞組間FA值的比較(VBA分析方法):在aMCI中，D基因攜帶者與l純合子攜帶者相比，白質(zhì)纖維FA值顯著降低的腦區(qū)有左側(cè)額中回、左側(cè)前扣帶回、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)項(xiàng)下小葉和雙側(cè)中央前回，而在正常對(duì)照組ACE基因型亞組間白質(zhì)纖維FA值比較未

13、發(fā)現(xiàn)存在顯著差異的腦區(qū)(p＜0.001，未校正，體素值＞100)。
　　 (5)aMCI和對(duì)照組ACE基因型亞組間ReHo值的比較:在aMCI組，與I純合子攜帶者相比，D基因攜帶者中ReHo值降低的腦區(qū)有:雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)枕中回、右側(cè)項(xiàng)下小葉和右側(cè)角回;ReHo值增高的腦區(qū)有:左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)旁中央回和右側(cè)前扣帶回。而在對(duì)照組中2個(gè)基因型之間腦區(qū)的ReHo值無(wú)明顯差異(p＜0.05，MonteCarlo校正，體素值＞10)。

14、提取具有顯著差異腦區(qū)的平均Reho值，并將其與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量結(jié)果作Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)在aMCI組的D基因攜帶者中右側(cè)楔前葉的ReHo值與AVLT-delayedrecall呈正相關(guān)(r=0.371，p=0.020);右側(cè)前扣帶回的ReHo值與符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)換測(cè)試、畫(huà)鐘測(cè)試相關(guān)(分別為r=0.449，p=0.004;r=-0.390，p=0.014);左側(cè)額內(nèi)側(cè)回的ReHo值與連線(xiàn)測(cè)試B呈負(fù)相關(guān)(r=-0.683，p=0.042)。