芳基取代噻唑和噻嗪衍生物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及其生物活性.pdf

1、根據(jù)神經(jīng)氨酸酶NA活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)的NA抑制劑具有選擇性抑制A 型、B 型流感病毒的作用，是目前最有效的藥物治療。但流感病毒很易變異，目前流感病毒H1N1，H5N1 對(duì)治療流感的神經(jīng)氨酸酶抑制劑“達(dá)菲”對(duì)產(chǎn)生了一定的耐藥性，使得研究新的NA 抑制劑非常必要。組-1 神經(jīng)氨酸酶（N1，N4，N5，N8）相比組-2（N2，N3，N6，N7，N9）多出150-Cavity、430-Catity兩個(gè)有效活性位點(diǎn)。本文根據(jù)組-1中N1 雙活性位點(diǎn)SA

2、/150-Cavity、150-Cavity/430-Cavity和150-Cavity/430-Cavity 與NA 抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)合成了一系列3-芳基噻唑基苯甲酸乙酯、4-叔丁基-5-芳基-1,3-噻嗪類和4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧?；?6-芳基苯基-1,3-噻嗪三類NA 抑制劑，并評(píng)價(jià)該三類了化合物體外對(duì)H1N1的NA 抑制活性。
　　 1）針對(duì)SA/150-Cavity雙位點(diǎn)的NA抑制劑第二章針對(duì)雙靶點(diǎn)SA

3、/150-Cavity 設(shè)計(jì)合成了一系列苯甲酸乙酯類流感病毒H1N1的NA 抑制劑。以4-乙酰氨基-3-氨基苯甲酸乙酯1 為中間體，對(duì)3-位氨基為主要反應(yīng)位點(diǎn)通過噻唑，脲基，酰胺連接針對(duì)SA活性位點(diǎn)的對(duì)乙酰氨基苯甲酸乙酯和針對(duì)活性位點(diǎn)150-cavity的取代芳基，以對(duì)H1N1的神經(jīng)氨酸酶NA 起到雙位點(diǎn)的抑制作用。
　　 A以4-氨基苯甲酸為原料經(jīng)酯化，酰化，硝化，還原得到了4-乙酰氨基-3-氨基苯甲酸乙酯（1），并優(yōu)化了化合

4、物1的每一步工藝條件。在酯化反應(yīng)中用微波加熱代替?zhèn)鹘y(tǒng)電加熱；在還原反應(yīng)中用Pd-C 作為硝化還原的催化劑，以較高收率合成了重要中間體1。
　　 B 用噻唑環(huán)連接對(duì)SA活性位點(diǎn)的乙酰氨基苯甲酸乙酯和針對(duì)活性位點(diǎn)150-cavity的取代芳基?；衔? 與α-溴代芳基酮反應(yīng)設(shè)計(jì)合成一系列4-乙酰氨基-3-芳基噻唑基-苯甲酸乙酯類化合物；討論了不同pH值對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)在pH值5～9 范圍內(nèi)能得到目標(biāo)產(chǎn)物，避免了苯并咪唑類化合物的合

5、成，得到目標(biāo)化合物收率71.2％～83.2％，
　　 c 用脲基連接對(duì)SA活性位點(diǎn)的乙酰氨基苯甲酸乙酯和針對(duì)活性位點(diǎn)150-cavity的取代芳基和烷基，利用化合物1 與異腈酸酯反應(yīng)以69.0％～86.4％的收率合成5個(gè)4-乙酰氨基-3-取代脲基-苯甲酸乙酯類及3個(gè)4-乙酰氨基-3-（3-取代脲基）-苯甲酸化合物。
　　 D 用酰胺基連接對(duì)SA活性位點(diǎn)的乙酰氨基苯甲酸乙酯和針對(duì)活性位點(diǎn)150-cavity的取代芳基和烷基

6、，化合物1 與酰氯反應(yīng)生成5個(gè)4-乙酰氨基-3-取代酰氨基-苯甲酸乙酯化合物和5個(gè)4-乙酰氨基-3-取代酰氨基-苯甲酸化合物收率在22.8％～87.4％。
　　 2）針對(duì)150-Cavity/430-Cavity 雙位點(diǎn)的NA 抑制劑第三章針對(duì)150-Cavity和430-Cavity活性位點(diǎn)設(shè)計(jì)一系列作為N1 抑制劑的1,3-噻嗪化合物和嘧啶化合物，用1,3-噻嗪和嘧啶連接針對(duì)150-Cavity 或430-Cavity的疏水

7、基團(tuán)，以達(dá)到對(duì)NA 雙位點(diǎn)的抑制效果，對(duì)所有合成的1,3-噻嗪、嘧啶化合物進(jìn)行了體外對(duì)NA的抑制活性測(cè)試，得到了具有較好體外抑制NA活性的4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪。以芳香醛與嚬那酮的Aldol 縮合反應(yīng)產(chǎn)物4-叔丁基-1-（4-芳基）-1-戊基-3-酮為原料，以α,β-不飽和烯酮與硫脲反應(yīng)合成10種4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽NA 抑制劑。探討了兩種Lewis 酸（BF3.Et2O，AlCl3）

8、、三種無機(jī)酸（濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸）以及有機(jī)酸醋酸催化α，β-不飽和烯酮與硫脲生成4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽的Biginelli反應(yīng)，比較各催化劑的特點(diǎn)后，選擇濃鹽酸偽反應(yīng)的催化劑，合成的10中4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽化合物收率28.2％～92.8％。
　　 化合物4-叔丁基-1-(4-氯苯基）-1-戊基-3-酮（44）,4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-2-氨基噻嗪鹽酸鹽（67

9、）結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線衍射確定，單晶X-射線衍射分析得到的分子結(jié)構(gòu)與預(yù)期設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)一致?；衔?4 平面之間的距離為3.564 ?，烯酮分子是以Π-Π作用維持分子穩(wěn)定性的；化合物67是一個(gè)扭曲的船式結(jié)構(gòu)由原子C(1)/N(1)/C(2)/C(3)/C(4)/S(1)組成，噻嗪鹽酸鹽通過氫鍵作用達(dá)到維持分子穩(wěn)定的作用。
　　 3）針對(duì)SA/430-Cavity的N1 抑制劑第四章選擇研究較少的雜環(huán)1,3-噻嗪環(huán)作為N1抑制劑的主要

10、母環(huán)，以N1活性位點(diǎn)SA、430-Cavity 為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成了4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧?；?6-(芳基苯基)-1,3-噻嗪作為NA 抑制劑。在芳甲醛和乙酰乙酸乙酯生成2-(取代基亞芐基）乙酰乙酸乙酯的Knoevenagel反應(yīng)中探討了不同催化劑反應(yīng)收率的影響，選定哌啶作為Knoevenagel 反應(yīng)的催化劑。芳甲醛和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)以42.1％～75.8％的收率合成了2-(取代基亞芐基）乙酰乙酸乙酯，因大部分產(chǎn)物需要柱層析得到

11、，故收率稍低。
　　 在合成化合物4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧?；?6-芳基苯基-1,3-噻嗪時(shí)，在反應(yīng)裝置上進(jìn)行了改進(jìn)，選擇使用了分水器，將副產(chǎn)物水排出反應(yīng)體系外，選擇乙醇為溶劑，利用共沸將水及部分乙醇排除反應(yīng)體系，達(dá)到完全反應(yīng)的目的，從而提高了反應(yīng)收率，收率66.25～
　　 89.7％，反應(yīng)時(shí)間縮短到7 h 左右。
　　 4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1,3-噻嗪（98）結(jié)構(gòu)

12、經(jīng)X-射線衍射確定，單晶X-射線衍射分析得到的分子結(jié)構(gòu)與預(yù)期設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)一致，噻嗪環(huán)上C(3)上取代基乙氧羰基中羰基氧原子為氫的受體與和氨基上氮原子原子形成分子間氫鍵N－H…O，噻嗪O離子通過氫鍵作用與N原子上H連接從而達(dá)到維持分子穩(wěn)定的作用。4）生物活性在40μg/mL兩種濃度下，對(duì)新合成的化合物進(jìn)行了對(duì)神經(jīng)氨酸酶（NA）的體外活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)大部分化合物具有體外NA 抑制活性，在合成的針對(duì)雙位點(diǎn)NA 抑制劑中，有部分化合物相比文獻(xiàn)

13、中單純針對(duì)SA的NA 抑制劑活性要好，其中活性最好化合物71的IC50值為0.07 μmol/mL，98的IC50值為0.08 μmol/mL，為雙位點(diǎn)的NA 抑制劑提供了研究基礎(chǔ)。
　　 與拜耳公司合作對(duì)噻唑化合物8～25，1,3-噻嗪類化合物67～76 進(jìn)行了殺蟲除草殺菌活性研究，發(fā)現(xiàn)所選化合物無殺蟲活性。化合物8～25中D 在濃度為1900 克/公頃時(shí)對(duì)菊科植物洋甘菊(MATCH)有良好的除草活性，可用于制備除草劑?；衔?/p>