基于光學(xué)比濁法和VASP磷酸化法評價(jià)STEMI患者血小板反應(yīng)性的差異性分析.pdf

1、研究目的:冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成引起的急性心肌梗死(myocardial infarction，MI)是影響全球人口健康水平的重要原因之一。血小板在血栓形成過程中扮演著重要角色。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起血管內(nèi)皮受損后，血小板黏附于受損的血管內(nèi)皮下基質(zhì)，相互聚集并促進(jìn)血凝塊的形成，進(jìn)而引起血管的阻塞。因此，以血小板激活通路為靶點(diǎn)的治療—包括血栓素A2合成、二磷酸腺苷(Adenosine Diphosphate，ADP)介導(dǎo)的信號通路及GPⅡb

2、/Ⅲa信號通路在心血管疾病的治療中起著重要作用。當(dāng)前，最常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和替羅非班等。已有明確的證據(jù)證實(shí)MI患者抗血小板治療能夠顯著降低病死率和心血管事件的發(fā)生率。但是，在臨床上有一部分患者，盡管應(yīng)用了標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合抗血小板治療，仍無法有效降低心血管事件的發(fā)生，這一現(xiàn)象被稱為血小板反應(yīng)多樣性(variability of response，VPR)。影響血小板反應(yīng)多樣性的因素很多，包括患者基線存在的危險(xiǎn)因素，藥物與藥

3、物之間相互作用，如應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)，細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的基因多態(tài)性等。目前常用于檢測血小板功能的方法很多，包括光學(xué)比濁法(light transmissionaggregometry，LTA)測量ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率(platelet aggregation，PAG)和通過流式細(xì)胞術(shù)測定的血小板血管舒張劑刺激磷蛋白(vasodilator stimulatedphosphop

4、rotein，VASP)磷酸化水平[評價(jià)指標(biāo)為血小板反應(yīng)指數(shù)(plateletreactivity index，PRI)]以及血栓彈力圖等，在這些方法中，LTA法和VASP磷酸化法是廣泛應(yīng)用的經(jīng)典方法。已有研究顯示，應(yīng)用不同的檢測方法對血小板功能的檢測也存在差異性，直接導(dǎo)致了評價(jià)結(jié)果的差異，但其影響因素尚不明確。鑒于此，本研究以急性心肌梗死患者為研究對象，應(yīng)用LTA法和VASP磷酸化法兩種方法評估血小板對氯吡格雷的反應(yīng)性，并分析兩種方法

5、檢測的一致性及差異性，探討影響評價(jià)結(jié)果差異的因素，為臨床實(shí)踐中合理判斷血小板反應(yīng)性提供參考。
　　研究內(nèi)容與方法:以連續(xù)入選的在中國人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟中心接受急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevated myocardial infarction，STEMI)患者90例為研究對象，所有入選患者

6、STEMI的診斷符合2013《ACC/AHA急性 ST段抬高型心肌梗死管理指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。記錄入選患者的一般臨床資料、病史及用藥情況;進(jìn)行各項(xiàng)血細(xì)胞參數(shù)、生化參數(shù)的檢驗(yàn)。所有入選患者于入院后即刻口服阿司匹林300mg和氯吡格雷300mg，PCI術(shù)后繼續(xù)接受氯吡格雷（75 mg，1/日）和阿司匹林（100 mg，1/日）雙聯(lián)抗血小板治療。在PCI術(shù)后第6天取肘正中靜脈血進(jìn)行CYP2C19*2/*3基因多態(tài)性、PAG及PRI的檢測。分別以

7、LTA法和VASP磷酸化法探討入選患者血小板對氯吡格雷的反應(yīng)性，并評價(jià)兩種方法檢測血小板功能的一致性及評估結(jié)果出現(xiàn)差異的影響因素。
　　結(jié)果:本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的STEMI患者90例，其中男性70人，平均年齡（58.83±10.47）歲，女性20人，平均年齡（64.80±9.39）歲。
　　1)依據(jù)LTA法測定的血小板聚集率(PAG)的中位數(shù)水平(65.5％)將入選患者分為兩組:PAG-正常反應(yīng)(PAG-normal re

8、sponders，PAG-NR)組，PAG＜65.5％，男性39例，女性10例;PAG-低反應(yīng)(PAG-low responders，PAG-LR)組，PAG＞65.5％，男性30例，女性11例。兩組患者年齡、性別、吸煙史、BMI、臨床用藥、病史資料、CYP2C19*2/*3基因多態(tài)性、各項(xiàng)血細(xì)胞參數(shù)及生化參數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);相關(guān)性分析結(jié)果示，PAG與年齡、BMI、各項(xiàng)血細(xì)胞參數(shù)及生化參數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果均無相

9、關(guān)性(P＞0.05)。
　　2)依據(jù)流式細(xì)胞術(shù)測定的VASP磷酸化水平即血小板反應(yīng)指數(shù)PRI的中位數(shù)水平(41.85％)分成2組:PRI-正常反應(yīng)（PRI-normal responders，PRI-NR）組，PRI＜41.85％，男性34例，女性11例;PRI-低反應(yīng)(PRI-low responders，PRI-LR)組，PRI＞41.85％，男性36例，女性9例。兩組患者年齡、性別、吸煙史、BMI、臨床用藥、病史資料、CYP

10、2C19*2/*3基因多態(tài)性、各項(xiàng)血細(xì)胞參數(shù)及生化參數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);相關(guān)性分析結(jié)果示，PRI與年齡、BMI、各項(xiàng)血細(xì)胞參數(shù)及生化參數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果均無相關(guān)性(P＞0.05)。
　　3) PAG與PRI的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，二者呈正相關(guān)(r=0.4278，P＜0.0001);PAG與PRI的Bland-Altman一致性分析結(jié)果顯示，偏倚=-19.07，標(biāo)準(zhǔn)差=21.64。
　　4)把PAG與PR

11、I均判斷為低反應(yīng)組或正常反應(yīng)組者定義為結(jié)果一致組，反之，PAG判斷為低反應(yīng)組而PRI判斷為正常反應(yīng)組者或PAG判斷為正常反應(yīng)組而PRI判斷為低反應(yīng)組者定義為結(jié)果不一致組，建立新的變量，探討影響兩種檢測方法結(jié)果差異的因素;經(jīng)單因素分析顯示，BMI、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、吸煙、高血壓、腦卒中及應(yīng)用ARB類藥物可能影響兩種檢測方法結(jié)果的一致性;經(jīng)Logistic多元回歸分析顯示，吸煙是PAG與PRI對血小板反應(yīng)性結(jié)果判讀不一致的獨(dú)立相關(guān)因

12、素(OR:3.333，95％CI:1.120-9.917，P=0.030)，而且在經(jīng)年齡、性別、高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素校正后，結(jié)果仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR:4.399，95％CI:1.105-17.522，P=0.036)。
　　結(jié)論:本研究首次探討了STEMI患者在雙聯(lián)抗血小板治療后采用LTA法和VASP磷酸化法評價(jià)患者血小板反應(yīng)性不一致的潛在原因。我們的結(jié)果顯示吸煙是獨(dú)立的與兩種方法檢測結(jié)果差異相關(guān)的因素，為臨床實(shí)