化合物毒性的定性定量預(yù)測與研究.pdf

1、化學(xué)物質(zhì)無處不在，并對人們的日常生活產(chǎn)生著日益重要的影響?；瘜W(xué)物質(zhì)的毒性被廣為關(guān)注，但對其毒性的檢測和評估卻相對滯后。致癌性與致突變性是學(xué)術(shù)界長期以來的研究熱點，對其作用機(jī)理的掌握對攻克癌癥難題至關(guān)重要;而bERG鉀離子通道的阻塞被認(rèn)為是產(chǎn)生心臟毒性的主要因素之一，化合物不良副作用的早期檢測是藥物開發(fā)中必須考慮的一個問題。利用化學(xué)信息學(xué)手段，建立化合物的結(jié)構(gòu)與毒性的計算模型，不僅可以預(yù)測化合物的毒性，而且可以顯著降低研究費(fèi)用，縮短研究周

2、期，減少實驗動物的使用。本論文的研究內(nèi)容主要包括以下三個方面:
　　 （一）非同系化合物致癌性的分類研究:基于大鼠致癌性實驗數(shù)據(jù)庫中的852個非同系化合物，通過相關(guān)性分析和逐步線性回歸方法對334個MOE分子描述符進(jìn)行挑選，確定使用其中的24個描述符，藉此建立化合物致癌性分類預(yù)測的支持向量機(jī)(SVM)模型。研究中使用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SOM)方法劃分訓(xùn)練集與測試集，建立了3個模型，模型A2、A3為比對模型，用以驗證模型A1的可靠性

3、;另外建立了10個模型B1到B10，對模型A1的有效性進(jìn)行十重交互檢驗。模型A1對于訓(xùn)練集的預(yù)測正確率為84.95％，對于測試集的預(yù)測正確率為80.10％，對于測試集中致癌性化合物與非致癌性化合物的預(yù)測正確率分別為77.11％和82.20％，馬修斯相關(guān)系數(shù)(MCC)為0.59。
　　 用擴(kuò)展連接指紋(ECFP_4)計算特征毒性基團(tuán)，并與Toxtree軟件掃描所得到的結(jié)構(gòu)預(yù)警（Structural Alerts）進(jìn)行比對，吻合度很

4、好。通過對用于建立模型的24個MOE描述符進(jìn)行分類分析，發(fā)現(xiàn)描述符Mutagenic對化合物是否具有致癌性影響最大。
　　 （二）非同系化合物致突變性分類研究:基于565個非同系化合物，其中具有致突變性的化合物有277個，不具有致突變性的化合物288個。使用隨機(jī)和自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)兩種算法劃分訓(xùn)練集和測試集，并使用相關(guān)性分析、F-Score以及Weka方法篩選描述符，建立了化合物致突變性的六個分類預(yù)測模型。通過對上述六個模型進(jìn)行比較

5、，發(fā)現(xiàn)使用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)劃分訓(xùn)練集與測試集所建立的模型的預(yù)測效果明顯好于用隨機(jī)劃分得到的訓(xùn)練集與測試集建立的模型，其中最好的一個模型(Model21)對測試集的預(yù)測正確率達(dá)到了88.46％，馬修斯相關(guān)系數(shù)為0.772。
　　 通過對至少在三個模型中出現(xiàn)的15個MOE描述符進(jìn)行分類分析，發(fā)現(xiàn)描述符Mutagenic對化合物是否具有致突變性影響最大。
　　 （三）HERG鉀離子通道阻滯劑心臟毒性的定量預(yù)測研究:收集了343個

6、以哺乳細(xì)胞為實驗材料測得的hERG鉀離子通道阻滯劑的半數(shù)抑制濃度(IC50)數(shù)據(jù)，通過計算pIC50值與分子的MOE描述符之間以及兩兩描述符之間的相關(guān)系數(shù)，對MOE描述符進(jìn)行篩選，共選擇出16個描述符用于建立模型。采用隨機(jī)和自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)兩種算法對數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練集與測試集的劃分。針對每一個訓(xùn)練集，分別運(yùn)用多元線性回歸和支持向量機(jī)兩種方法建立定量預(yù)測模型并使用相應(yīng)的測試集對模型預(yù)測能力進(jìn)行評估。通過對四個模型的比較，發(fā)現(xiàn)支持向量機(jī)建立的模