抗血吸蟲(chóng)化合物的合成與活性化合物的作用機(jī)制研究.pdf

1、血吸蟲(chóng)病是全世界流行最廣、危害人民健康最嚴(yán)重的寄生蟲(chóng)病之一。流行于76個(gè)國(guó)家和地區(qū)。2010年據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前仍有7億人居住在血吸蟲(chóng)感染地區(qū)，約2.3億人感需要接受抗血吸蟲(chóng)藥物的治療。在我國(guó)，日本血吸蟲(chóng)病是分布最廣危害最嚴(yán)重的血吸蟲(chóng)病。
　　吡喹酮是世界衛(wèi)生組織推薦的治療血吸蟲(chóng)病的首選藥物。自上市以來(lái)，該藥物的應(yīng)用使許多血吸蟲(chóng)病患者受益。但是，吡喹酮具有代謝穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)；同時(shí)，近年來(lái)出現(xiàn)了對(duì)吡喹酮敏感性降低或具有抗性的血

2、吸蟲(chóng)株的報(bào)道。因此，現(xiàn)在開(kāi)始有實(shí)驗(yàn)室對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，試圖能夠發(fā)現(xiàn)更好的抗血蟲(chóng)病的藥物。本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)10-羥基吡喹酮在體外具有與吡喹酮相當(dāng)?shù)目寡x(chóng)成蟲(chóng)作用，且對(duì)童蟲(chóng)也有良好的殺蟲(chóng)效果。本論文繼續(xù)對(duì)吡喹酮進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。
　　本論文主要包括三個(gè)部分：
　　第一部分：吡喹酮芳香環(huán)的設(shè)計(jì)與合成。共設(shè)計(jì)合成了10個(gè)目標(biāo)化合物，并對(duì)其進(jìn)行了氫譜、碳譜和質(zhì)譜的表征。嘗試了用吡啶環(huán)代替吡喹酮合成研究，但是未得到最終的目標(biāo)化合

3、物，尚需進(jìn)行個(gè)別步驟合成條件或合成路線(xiàn)優(yōu)化的進(jìn)一步研究。
　　第二部分：目標(biāo)化合物的抗血吸蟲(chóng)藥理活性研究。本文對(duì)上述10個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外和體內(nèi)抗血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)、童蟲(chóng)的藥理活性評(píng)價(jià)。藥理數(shù)據(jù)顯示，化合物20c（8-溴-吡喹酮）表現(xiàn)出了較好的體外體內(nèi)抗血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)活性；化合物24（10-乙酰氧基-吡喹酮）具有較好的體外抗日本血吸蟲(chóng)童蟲(chóng)的活性。
　　第三部分，本文對(duì)DW-3-15（青蒿琥酯與吡喹酮偶聯(lián)）一種具有很好殺滅童蟲(chóng)、成蟲(chóng)效