鹽酸美克洛嗪片有關(guān)物質(zhì)和溶出度檢查方法研究及穩(wěn)定性研究.pdf

1、目的：通過對(duì)鹽酸美克洛嗪片的有關(guān)物質(zhì)、溶出度檢查方法的研究，建立專屬性好，靈敏度高，快速，準(zhǔn)確的分析方法。實(shí)現(xiàn)對(duì)該產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)的控制，并考察其體外的釋藥行為，為進(jìn)一步進(jìn)行藥物的生物等效性研究提供依據(jù)。同時(shí)還通過穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制定鹽酸美克洛嗪片貯藏條件和有效期提供依據(jù)。
　　 方法：(1)有關(guān)物質(zhì)：①采用高效液相色譜法對(duì)鹽酸美克洛嗪片有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查。通過選擇檢測波長、色譜柱類型，調(diào)整優(yōu)化流動(dòng)相的組成、配比、梯度洗脫程序等影

2、響因素，確定最佳的色譜條件。②分析方法的驗(yàn)證：a．專屬性試驗(yàn)：將供試品經(jīng)高溫、酸、堿、光照、氧化破壞試驗(yàn)后，考察在擬定色譜條件下各色譜峰的分離情況。b．準(zhǔn)確度：設(shè)計(jì)3個(gè)不同濃度，每個(gè)濃度各分別制備3份供試品溶液，進(jìn)行測定。c．分別進(jìn)行線性、精密度、穩(wěn)定性、檢測限、定量限、耐用性試驗(yàn)。③擬定色譜條件分別與藥典方法和參考文獻(xiàn)方法進(jìn)行對(duì)比研究。(2)溶出度測定：①通過對(duì)裝置、轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)考察，確定最適合的溶出裝置和溶出條件用于溶出度測定。②

3、采用高效液相色譜法對(duì)鹽酸美克洛嗪片溶出度進(jìn)行檢查。通過選擇色譜柱類型，調(diào)整優(yōu)化流動(dòng)相的組成、配比以使鹽酸美克洛嗪色譜峰理論塔板數(shù)、不對(duì)稱因子符合要求且分析運(yùn)行時(shí)間合理。③分析方法的驗(yàn)證：分別進(jìn)行準(zhǔn)確度、線性、精密度、穩(wěn)定性、檢測限、定量限、耐用性試驗(yàn)并將擬定色譜條件分別與藥典方法進(jìn)行對(duì)比。④與參比制劑進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究：研究鹽酸美克洛嗪片的溶出均一性和體外溶出度，并和市售鹽酸美克洛嗪片(輝瑞制藥公司，商品名：Antivert)，進(jìn)行了

4、體外溶出的對(duì)比，觀察所研制的鹽酸美克洛嗪片的體外釋藥行為，為該藥進(jìn)行生物等效性研究提供依據(jù)。(3)穩(wěn)定性試驗(yàn)：進(jìn)行制劑的10天影響因素試驗(yàn)，考察暴露在高溫、高濕、強(qiáng)光(45001x)條件下的初步穩(wěn)定性，同時(shí)采用擬上市包裝條件，進(jìn)行了6個(gè)月加速試驗(yàn)和9個(gè)月的長期試驗(yàn)，考察其穩(wěn)定性。
　　 結(jié)果：
　　 (1)有關(guān)物質(zhì)：①確定色譜條件為：色譜柱Kromasil100-5Phenyl(250mm×4.6mm，5μm);以0.0

5、1mol/L的磷酸氫二銨(磷酸調(diào)pH為7.0)和甲醇(A)為流動(dòng)相梯度洗脫（梯度洗脫程序：0～5.0min:A％為80;5.0～35.0min:A％由80變?yōu)?5;35.01min:A％由95變?yōu)?0;35.01～45.0min:A％為80);流速為1.0mL/min;檢測波長為225nm;柱溫為30℃；進(jìn)樣量：20μL。②分析方法的驗(yàn)證：a．專屬性試驗(yàn)：將供試品經(jīng)高溫、酸、堿、光照、氧化破壞試驗(yàn)后，在擬定色譜條件下其降解產(chǎn)物均能與主峰

6、實(shí)現(xiàn)很好的分離。b．準(zhǔn)確度：9份供試品溶液的平均回收率為100.5％，RSD為0.89％。c．鹽酸美克洛嗪濃度在2.65μg/ml～52.9μg/ml的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=3.79×104X+9.19×103，相關(guān)系數(shù)r=0.9999(n=6)；重復(fù)性和中間精密度均良好；溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定；雜質(zhì)最低檢測限為1.3ng;定量限為4.0ng;流動(dòng)相pH值、柱溫、流速等發(fā)生微小變化，該檢測方法仍能進(jìn)行有效分離。③全面系統(tǒng)分析，擬

7、定色譜條件優(yōu)于藥典方法和參考文獻(xiàn)方法。
　　 (2)溶出度測定：①溶出量在45分鐘均大于75％，溶出均一，片間差異小，45分鐘時(shí)RSD為0.7％。②確定色譜條件：色譜柱Phenomenex Luna SCX100A(250mm×4.6mm,5μm);以0.2mol/L的磷酸二氫鈉：甲醇(25:75)為流動(dòng)相等度洗脫；流速為1.2mL/min;檢測波長為230nm;柱溫為30℃；進(jìn)樣量：50μL。③分析方法的驗(yàn)證：平均回收率為10

8、0.4％，RSD為0.55％；鹽酸美克洛嗪濃度在1.42μg/ml～85.4μg/ml的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=8.26×104X+9.20×103，相關(guān)系數(shù)r=0.9999(n=7)；重復(fù)性和中間精密度均良好；溶液在18h內(nèi)穩(wěn)定；最低檢測限為0.1ng，定量限為0.3ng;流動(dòng)相pH值、柱溫、流速等發(fā)生微小變化，該檢測方法仍能進(jìn)行有效分離。④鹽酸美克洛嗪片和市售鹽酸美克洛嗪片(輝瑞制藥公司，商品名：Antivert)溶出曲線

9、一致，同時(shí)還在不同pH溶劑中進(jìn)行了對(duì)比研究，溶出曲線相似度高。
　　 (3)穩(wěn)定性考察鹽酸美克洛嗪片對(duì)高溫、高濕、強(qiáng)光條件下均相對(duì)穩(wěn)定，加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定試驗(yàn)，重點(diǎn)考察指標(biāo)均符合規(guī)定。
　　 結(jié)論：本文通過鹽酸美克洛嗪片有關(guān)物質(zhì)，溶出度測定方法的研究，確定了專屬性好、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好的分析方法，適用于該產(chǎn)品的質(zhì)量控制；詳細(xì)研究該產(chǎn)品與參比制劑體外溶出行為，為順利進(jìn)行生物等效性研究打下基礎(chǔ)；穩(wěn)定性試驗(yàn)為產(chǎn)品的包裝、貯藏、運(yùn)輸