左旋氨氯地平對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心臟及血管的保護(hù)作用研究.pdf

1、第一部、左旋氨氯地平對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠左室肥厚及內(nèi)皮素-1表達(dá)的影響。 研究背景：高血壓左心室肥厚是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心律失常、猝死、心力衰竭等密切相關(guān)。目前認(rèn)為高血壓引起左室肥厚的主要原因包括血流動(dòng)力學(xué)異常和神經(jīng)內(nèi)分泌激活。高血壓致左心室負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞受到機(jī)械刺激，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)、內(nèi)皮素系統(tǒng)過(guò)度激活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成增加，心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)膠原增多，進(jìn)而引起心臟擴(kuò)大，心臟舒張末壓和收縮期室壁張力均增高

2、，使左室功能受損。治療高血壓的主要目的是最大限度地降低心血管病發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)性，這就要求在治療高血壓的同時(shí)干預(yù)患者可逆性心血管病的危險(xiǎn)因素。所以對(duì)于高血壓患者提倡臨床上早期干預(yù)，控制血壓，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善受損的心功能，從而降低各種心血管并發(fā)癥發(fā)生率，改善原發(fā)性高血壓患者預(yù)后。 研究目的：觀察自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的心臟形態(tài)學(xué)及左心室功能的改變；檢測(cè)SHR心臟內(nèi)皮素系統(tǒng)的變化及其與左室肥厚和左心室功能的關(guān)系；觀察鈣拮抗劑—

3、左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)SHR血壓、左室肥厚及心功能的影響，探討其與SHR心臟內(nèi)皮素系統(tǒng)的關(guān)系。 研究方法： 1、SHR血壓的變化及左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)其影響。 20只13周齡的雄性SHR隨機(jī)分為左旋氨氯地平治療組(SHR—A)，高血壓對(duì)照組(SHR—C)，同周齡Wistar—Kyoto(WKY)大鼠作為正常對(duì)照組。采用灌胃法給藥，左旋氨氯地平組2mg/(kg·d)，溶于2ml生理鹽水；對(duì)照組給予等量生理鹽水，治療時(shí)間為

4、12周。采用尾動(dòng)脈測(cè)壓方法于用藥前和用藥后4、8、12周測(cè)定大鼠血壓。 2、SHR左心室功能的變化及左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)其影響。 全部動(dòng)物末次給藥后，25％烏拉坦(1g/kg)腹腔注射麻醉，仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上，頸前正中做約4cm的切口，分離出右側(cè)頸總動(dòng)脈，將導(dǎo)管經(jīng)右頸總動(dòng)脈插入左心室，記錄心率(HR)、和左心室收縮壓(leftventricularsystolicpressure，LVSP)，左室舒張期末壓(leftven

5、tricularend-diastolicpressure，LVEDP)和左室內(nèi)壓最大變化速率(±dp/dtmax)。分別用+dp/dtmax/LVSP和-dp/dtmax/LVSP來(lái)表示左室收縮舒張功能。 3、SHR左室重量指數(shù)的變化及左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)其影響。 沿室間隔剪開(kāi)左右心室，稱量左心室重量，計(jì)算左心室濕重/體重指數(shù)(LVW/BW)，用以表示左室肥厚程度。 4、SHR心臟組織病理學(xué)改變及左旋氨氯地平干預(yù)

6、對(duì)其影響。 實(shí)驗(yàn)?zāi)┘羧⌒呐K組織，行HE染色和Masson染色。使用ImageProPlus5.0圖像分析系統(tǒng)測(cè)量計(jì)算心肌細(xì)胞直徑和心肌間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)(interstitialcollagenvolumefraction，ICVF)。ICVF=心肌間質(zhì)膠原面積/所測(cè)視野面積。 5、SHR左室內(nèi)皮素-1的變化及左旋氨氯地平對(duì)其影響 放射免疫法測(cè)定心肌組織ET含量，熒光實(shí)時(shí)定量PCR(Real—timePCR)法測(cè)定

7、心肌preproET-1mRNA的表達(dá)。 研究結(jié)論： 1、與WKY大鼠相比SHR發(fā)生左心室肥厚，心肌細(xì)胞肥大，膠原纖維增生。 2、伴隨著左室肥厚，SHR左心室收縮與舒張功能均受損。 3、SHR心肌ET-1含量增加，preproET-1mRNA表達(dá)增加。 4、左旋氨氯地平干預(yù)能夠降低SHR血壓，減輕SHR左室肥厚程度，減少膠原纖維增生，改善SHR左心室收縮與舒張功能，其作用可能是通過(guò)降低血壓、調(diào)節(jié)心

8、臟內(nèi)皮素系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。 第二部分、左旋氨氯地平對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。 研究背景：高血壓會(huì)導(dǎo)致全身動(dòng)脈功能和結(jié)構(gòu)損害，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)血管病變的進(jìn)展是延緩和控制心血管事件的重要措施。 研究目的： 觀察自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)胸主動(dòng)脈舒張功能及血管壁結(jié)構(gòu)的變化；觀察鈣拮抗劑—左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)SHR胸主動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙及血管重構(gòu)的影響并探討其可能的機(jī)制。 研究方法： 1、SHR血

9、壓的變化及左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)其影響。 20只13周齡的雄性SHR隨機(jī)分為左旋氨氯地平治療組(SHR—A)，高血壓對(duì)照組(SHR—C)，同周齡Wistar—Kyoto(WKY)大鼠作為正常對(duì)照組。采用灌胃法給藥，左旋氨氯地平組2mg/(kg·d)，溶于2ml生理鹽水；對(duì)照組給予等量生理鹽水，治療時(shí)間為12周。采用尾動(dòng)脈測(cè)壓方法于用藥前和用藥后4、8、12周測(cè)定大鼠血壓。 2、SHR胸主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)的改變及左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)其

10、影響。 取大鼠胸主動(dòng)脈，行HE染色和Masson染色，Image-ProPlus5.0圖像分析系統(tǒng)測(cè)量中膜厚度(media thickness，MT)及截面積(cross—sectional area，CSA)，光鏡下觀察中膜膠原含量變化。 3、SHR主動(dòng)脈內(nèi)皮功能的變化及左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)其影響。 觀察離體胸主動(dòng)脈對(duì)乙酰膽堿(ACh)及硝普鈉(SNP)的反應(yīng)性，比較SHR與WKY內(nèi)皮功能的差異，以及左旋氨氯地平

11、干預(yù)的作用。 4、SHR氧化應(yīng)力的變化及左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)其影響。 檢測(cè)三組大鼠血中NO、ET及SOD含量，比較SHR與WKY大鼠氧化應(yīng)力的差異，并觀察左旋氨氯地平干預(yù)對(duì)SHR氧化應(yīng)力的影響。 研究結(jié)論： 1、SHR主動(dòng)脈中膜厚度及截面積增大，血管發(fā)生重構(gòu)。 2、SHR的ACh引起的血管內(nèi)皮依賴性舒張功能降低，內(nèi)皮功能受損。 3、左旋氨氯地平干預(yù)能夠抑制SHR血管重構(gòu)，改善內(nèi)皮功能，這可能