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文檔簡介
1、L-薄荷醇(MT)具有促透作用強、毒性低、刺激性小、對親水性和親脂性藥物均有促透作用等優(yōu)點,但MT易揮發(fā),高濃度時味辛且具有一定的皮膚刺激性。為了提高MT的促透作用,降低揮發(fā)性、氣味及刺激性,本論文設計合成新型薄荷醇酯類衍生物,并對該類化合物的經(jīng)皮促透作用進行了系統(tǒng)的研究。 將MT與飽和直鏈脂肪酸(乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸、十八酸)及藥用輔料有機酸(油酸、乳酸、水楊酸、肉桂酸)
2、以酯鍵連接,合成了十七種薄荷醇酯類衍生物,并合成了文獻報道促透能力較優(yōu)的薄荷乙基醚(MET)作為參比促進劑。利用1H-NMR、MS確證了目標產(chǎn)物的結(jié)構。對合成的薄荷醇酯類衍生物的基本化學特征參數(shù)進行計算,包括溶解度參數(shù)(SP)、油/水分配系數(shù)(Ko/w)以及極化率(PLB)。 分別選定不同Ko/w值和酸堿性的模型藥物包括利多卡因(LD,堿性)、硝酸異山梨酯(ISDN,中性)、酮洛芬(KP,酸性)和具有較大Kow的吲哚美辛(IM)
3、及較小Ko/w的5-氟脲嘧啶(5-FU),以大鼠皮膚為透過屏障采用水平雙室擴散池,供給池一側(cè)以肉豆蔻酸異丙酯(IPM)為溶劑,接收池一側(cè)以PBS為接收液評價薄荷醇酯類衍生物的促透作用,結(jié)果表明:藥物在IPM中的通透系數(shù)與藥物和介質(zhì)溶解度參數(shù)的差值正相關,且藥物的穩(wěn)態(tài)流量與其熔點成反比;直鏈飽和脂肪酸薄荷醇酯疏水鏈的長度對其促透作用有顯著影響,對于親水性藥物5-FU而言,碳鏈長度與促透作用呈拋物線關系,長度為C14時促透效果最佳;而對于親
4、脂性藥物當碳鏈長度為C6~C10時促透作用最強。乳酸薄荷醇酯(M-LA)可使高水溶性藥物(5-FU、LD)的累積透過量(Q)顯著增加,累積透過量的促透比值(ERQ)分別為3.74及4.19;肉桂酸薄荷醇(M-CA)對不同Ko/w值的模型藥物均無促透作用;水楊酸薄荷醇酯(M-SA)及油酸薄荷醇酯(M-OA)對低水溶性藥物ISDN、KP、IM的促透作用顯著強于高水溶性藥物;除LD外四種模型藥物的logKo/w值與輔料酸薄荷醇酯通透系數(shù)的促透
5、比(ERP)間均呈拋物線關系{M-LA:r=0,989,(P=0.144);M-CA:r=0.965,(P=0.216);M-SA:r=0.786,(P=0.630);M-OA:r=0.996,(P=0.088)}。 以雙氯芬酸(DA)為模型藥物引入烷胺或烷醇胺(二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及N-羥乙基哌啶)制備雙氯芬酸有機胺鹽,并以DSC及FT-IR確證目標產(chǎn)物的形成,考察離子對存在時對薄荷醇酯類衍生物的促透作用的影響。
6、DA與二乙胺(DETA)形成離子對可以改變DA的脂溶性從而顯著增加其經(jīng)皮透過量,其ERQ值為為4.51;但結(jié)構中含有羥基的烷醇胺陽離子對DA的經(jīng)皮透過均有抑制作用;M-TET對雙氯芬酸二乙胺(D-DETA)有著最為顯著的促透作用,M-TET與二乙胺的聯(lián)合應用可使DA的累積透過量與對照組相比增加9.74倍。 以托特羅定(TOL)為模型藥物尋找在壓敏膠分散型(DIA)貼劑中有顯著促透作用的薄荷醇酯,結(jié)果表明,M-OA在IPM溶液及D
7、IA貼劑中均有顯著促透作用;大鼠單劑量尾靜脈注射酒石酸TOL溶液,經(jīng)DAS()2.0計算后該藥-時曲線符合雙隔室模型(r=0.993),TOL的中央室分布容積(Vd)及總清除率(CL)分別為3.57L/kg和0.51L/h,藥物代謝較快,6h后血藥濃度低于檢測限。 進行TOL貼劑的大鼠體內(nèi)藥動學實驗,比較含有M-OA與MT及無促進劑貼劑在大鼠體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)的差異并考察促進劑對藥物在皮膚內(nèi)儲庫作用的影響,并以貼劑體外
8、穩(wěn)態(tài)流量及靜脈注射的CL值預測體內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(CssP)。經(jīng)皮給藥三種TOL貼劑后采用DAS()2.0以非隔室模型計算TOL的藥動學參數(shù),M-OA組的Cmax、Css、AUC0-24以及AUC0-∞均顯著高于MT組及無促進劑組(P<0.05);MT組及無促進劑組的Cmax、Tmax、AUC0-24間無顯著性差異(P>0.05),但二者的AUC0-∞間有顯著性差異(P<0.05)。停止給藥后,三組貼劑TOL的血藥濃度迅速消除,但消除速度
9、均顯著低于靜脈注射(P<0.01);無促進劑組的消除速度常數(shù)明顯大于M-OA及MT組(P<0.05),表明應用促進劑后可增強皮膚對TOL的儲庫作用。實驗中測得無促進劑組、MT組及M-OA組貼劑的大鼠Css值分別為0.89、0.84、1.47μg/mL;計算得到的對應的0~24h的CssP值分別為0.95、1.04和1.44μg/mL,實測值與預測值非常接近表明TOL貼劑具有良好的體內(nèi)外相關性,體外評價可以在一定程度上代替體內(nèi)評價用于TO
10、L經(jīng)皮給藥系統(tǒng)開發(fā)研究。采用SPSS()相關分析的結(jié)果表明,當以M-OA及MT作為促進劑時,TOL在IPM中的Q8與貼劑中的Q8、貼劑的體外Q48與大鼠體內(nèi)的AUC0-48間有良好的促透相關性,相關系數(shù)分別為0.941及0.993。 應用掃描電鏡(SEM)及衰減全反射紅外(ATR-FTIR)技術,以豬耳背皮膚為模型初步探討M-OA的促透作用機理。SEM觀察經(jīng)M-OA處理的皮膚發(fā)現(xiàn),M-OA可抽提角質(zhì)層中的脂質(zhì),造成皮表光滑度下降
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