氯美昔布及其類似物制備的研究.pdf

1、研究已證實人體內(nèi)存在兩種同工酶:COX-1和COX-2，組成酶COX-1用于保持基本的生理功能。如血小板聚集、預(yù)防胃病變和維持正常的腎臟功能。另一種同工酶COX-2具有大約60％的與COX-1相同的氨基酸序列，COX-2在病理炎癥狀態(tài)下發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的重要作用。為新一類抗炎制劑選擇性COX-2抑制劑的研發(fā)提供了理論依據(jù)。 氯美昔布是一種新型COX-2選擇性抑制劑。已研制用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銳痛等癥狀。它與目前臨床使用

2、的對COX-1和COX-2都產(chǎn)生抑制的非甾體抗炎藥相比，副作用有了很大的改善。研究它的合成具有重要的實用價值和社會效益。 本論文綜述了COX-2抑制劑的發(fā)展、分子基礎(chǔ)、構(gòu)效關(guān)系、分類以及氯美昔布的藥學(xué)特性和發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢。著重研究了第二代COX-2抑制劑氯美昔布的合成工藝，并對關(guān)鍵步驟進行了工藝優(yōu)化；同時也對其結(jié)構(gòu)類似物的制備進行了研究。 以對甲苯胺為起始原料經(jīng)過氯乙?；?、醚化、重排、再經(jīng)氯乙?；?、傅克烴基化的環(huán)合反應(yīng)、

3、開環(huán)反應(yīng)制得氯美昔布。整個過程進行平穩(wěn)，各步收率均高于文獻值。反應(yīng)總收率達到58.8％。 在氯美昔布合成工藝中，2-氯-N-4-甲基苯乙酰胺(Ⅰ)與2-氯-6-氟苯酚進行縮合反應(yīng)時，加入適量的PEG2000后，(2′-氯-6′-氟苯)- 4-甲基苯-胺(Ⅱ)的轉(zhuǎn)化率由82.9％提高到94.7％；最后一步環(huán)合反應(yīng)加入適量的PEG2000后，氯美昔布的轉(zhuǎn)化率也由81％提高到89.6％。 氯美昔布制備過程中環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)率不高,

4、對這一關(guān)鍵步驟進行了工藝的優(yōu)化, 通過研究環(huán)合反應(yīng)溫度、2-氯-N-(2′-氯-6′-氟苯)-N-4-甲苯乙酰胺(Ⅲ)與無水AlCl3物質(zhì)的量的比、反應(yīng)時間對1-(2′-氯-6′-氟苯)-5-甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮(Ⅳ)的轉(zhuǎn)化率的影響。得到環(huán)合反應(yīng)這一關(guān)鍵步驟的最佳工藝條件為：反應(yīng)溫度165~170℃，n(Ⅲ) ∶n(AlCl3)=1∶1.3，反應(yīng)時間5h。此時環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)率達到83％。 對氯美昔布結(jié)構(gòu)類似物2-(2′，

5、3′-二氯苯胺)-5-甲基苯乙酸的合成進行了探索。制備(2′，3′-二氯苯胺)-5-甲基苯乙酸這種新物質(zhì)采用與氯美昔布相似的合成工藝，即對甲苯胺與氯乙酰氯發(fā)生氯乙?；磻?yīng)生成2-氯-N-4-甲基苯乙酰胺，再與2，3-二氯苯酚發(fā)生縮合反應(yīng)，在重排試劑作用下發(fā)生重排得到(2′，3′-二氯苯)-4-甲基苯-胺，再經(jīng)過氯乙?；?-氯-N-(2′，3′-二氯苯)-N-4-甲苯乙酰胺，用無水氯化鋁催化進行傅克烴基化反應(yīng)生成1-(2′，3′-二氯