雌激素對絕經(jīng)后婦女認知功能的影響及分子機制.pdf

1、目的：絕經(jīng)后婦女可以發(fā)生認知功能障礙，嚴重者可發(fā)展為老年性癡呆。絕經(jīng)后婦女認知功能障礙的發(fā)生與年齡、性別及遺傳背景等因素有關。目前，雌激素對絕經(jīng)后婦女認知功能的影響受到廣泛關注，研究結論尚不一致，可能是由于絕經(jīng)后婦女遺傳背景的不同。雌激素受體、BDNF基因多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女認知功能的關系，是當前研究的熱點問題。本課題通過雌激素對絕經(jīng)后大鼠認知功能的影響，以及絕絕經(jīng)后婦女認知功能障礙與雌二醇變化及BDNF、ERα基因多態(tài)性關系的研究，探討

2、雌激素對絕經(jīng)后婦女認知功能的影響及有關機制，為絕經(jīng)后雌激素替代治療提供依據(jù)。 材料與方法實驗研究是用自然停經(jīng)2個周期的15月齡Sprague-Dawley大鼠184只，隨機分為兩組，雌激素替代治療組92只，對照組92只，每組分7天和30天兩個時相點檢測。雌激素替代治療組大鼠每日頸部皮下注射苯甲酸雌二醇(25mg/kg/d)連續(xù)注射7天和30天，對照組于相同部位注射相同劑量生理鹽水，分別觀察：(1)大鼠行為學水迷宮實驗，包括水迷宮

3、訓練過程、定位航行實驗、空間搜索實驗及可視平臺實驗；(2)海馬組織學變化；(3)海馬BDNF、TrkBmRNA半定量表達；(4)BDNF、TrkB和proBDNF蛋白表達。臨床研究是從2003年2月1日至2005年2月1日，在我院住院、門診就診，年齡45-79歲，平均年齡62.23±10.12歲，絕經(jīng)1年以上的絕經(jīng)后婦女共136例。認知功能障礙者65例，年齡及受教育程度與之相匹配的認知功能正常絕經(jīng)后婦女71例，為對照組。絕經(jīng)后婦女認知功

4、能障礙的判定根據(jù)MMSE評分。放免法測血漿雌二醇濃度水平，PCR-RFLP法檢查BDNF、ERα基因多態(tài)性。 結果動物實驗(1)經(jīng)雌激素替代治療的絕經(jīng)后大鼠，搜索策略優(yōu)于對照組，定位航行中潛伏期比對照組大鼠短(p＜0.05)，空間搜索實驗中在原平臺象限游泳路徑總長度和跨越原平臺的次數(shù)比對照組多(p＜0.05)。(2)電鏡下，雌激素替代治療的絕經(jīng)后大鼠海馬突觸間隙變窄，突觸數(shù)量增多，細胞器無明顯病變。(3)雌激素替代治療大鼠海馬B

5、DNF、TrkBmRNA表達上調(p＜0.01)。(4)雌激素替代治療大鼠海馬BDNF、TrkB及proBDNF蛋白表達上調(p＜0.01)。(5)比較水迷宮實驗的結果，雌激素替代治療30天優(yōu)于雌激素替代治療7天(p＜0.01)。臨床試驗(1)絕經(jīng)后婦女認知功能障礙組血漿雌二醇水平低于對照組，為20.49±8.13pmol/l，對照組為28.62±20.33pmol/l(p＜0.05)。(2)絕經(jīng)后婦女認知功能障礙者，BDNF196AG

6、基因型、ERαXx基因型和Pp基因型頻率高于對照組(p＜0.05)。 結論(1)雌激素替代治療可明顯改善絕經(jīng)后大鼠空間學習記憶能力，引起海馬超微結構改變，促進海馬BDNF、proBDNF及TrkB蛋白表達上調。BDNF及相關蛋白表達上調可能是雌激素替代治療改善絕經(jīng)后大鼠認識功能的機制之一。(2)長期(30天)雌激素替代治療效果優(yōu)于短期(7天)雌激素替代治療。(3)絕經(jīng)后婦女認知功能障礙可能與血漿雌二醇水平降低可能有關。(4)證實