NF-κB在H-,2-O-,2-預處理的適應性細胞保護中的作用及其機制.pdf

1、越來越多的臨床和基礎實驗，包括流行病學實驗指出：炎癥和氧化應激已經(jīng)和神經(jīng)系統(tǒng)病變的機制緊密的聯(lián)系在一起，包括帕金森病(PD)、Alzheimer病和肺纖維化等疾病，而氧自由基、H<,2>O<,2>、過氧化物等活性氧(ROS)介導的氧化應激作用參與了神經(jīng)元的損傷過程。 1986年Murry首次提出缺血預處理(IPC)是一種心肌保護現(xiàn)象，隨著深入研究，目前普遍認為該現(xiàn)象在生物機體是一種普遍存在的保護機制。IPC的保護作用在多種器官上

2、已得到證實，如心臟、腦<'[9]>、骨骼肌、腎臟和內(nèi)皮等組織。但是，預處理的概念并非局限于缺血預處理。Sharma等實驗表明H<,2>O<,2>預處理得到了和缺血預處理類似的作用，都可以產(chǎn)生心肌保護作用，及減少缺血再灌注損傷。Thomas等也發(fā)現(xiàn)氧化(H<,2>O<,2>)預處理可以減輕氧化應激對人類近曲小管細胞的嚴重損傷作用。 核轉錄因子-κ B(Nuclear transcription factor-κ B，NF-κ B)

3、，也稱為細胞核因子-κ B，是一類重要的核轉錄因子，NF-κ B廣泛存在于真核生物中，是一個由復雜的多膚亞單位組成的蛋白家族。NF-κ B家族成員通常以同源二聚體或異源二聚體的形式與其抑制蛋白I κ Bs形成復合物，以非活性形式存在于細胞質(zhì)中，只有在受到各種活化因素的作用，如氧化應激等，NF-κ B才能被激活。NF-κ B作為信號傳導途徑中的樞紐，參與免疫、炎癥、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、細胞增殖和細胞凋亡以及血管生成等多種生理、病理過程的基因

4、調(diào)控，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤、轉移及細胞凋亡有密切關系。目前，對NF-κ B的研究已成為醫(yī)學研究中的一個非常引人關注的領域。據(jù)報道，缺血時神經(jīng)細胞、腦血管內(nèi)皮細胞和膠質(zhì)細胞中的NF-κ B活化；Valen等發(fā)現(xiàn)，NF-κ B和活化蛋白一1激活與缺血誘發(fā)心肌細胞炎癥反應有關。但是NF-κ B在H<,2>O<,2>預處理PCI2細胞上的表達情況還不得而知 JAK蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase)和信

5、號轉導子和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription， STATs)通路是氧化應激過程中一條重要的信號通路。JAK-STAT通路是一種應激反應機制，將細胞表面的信號轉錄至核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達。Simon等已經(jīng)證實JAK-STAT通路可以被H<,2>O<,2>所激活。 本實驗室通過研究已經(jīng)證實了以下觀點：過氧化氫預處理可以誘導氧化應激引起的適應性細胞保護<'[10]>

6、；同時也論證了JAK-STAT通路參與了H<,2>O<,2>預處理誘導的細胞適應性神經(jīng)保護作用<'[11]>。 有證據(jù)表明，NF-κ B途徑與JAK/STAT通路存在某種聯(lián)系。特異性JAK2激酶酪氨酸磷酸化抑制劑能阻止I κ B-α的降解，使得NF-κ B無法活化而進入核內(nèi)。表明，JAK2激酶可能在一定程度上也參與了NF-κ B的活化過程。有文獻報道，IL-6等細胞因子的刺激與細胞內(nèi)STAT3活化關系密切，而PDTC的干預可有效