冬凌草甲素結(jié)構(gòu)修飾和細(xì)胞毒活性評(píng)價(jià).pdf

1、冬凌草甲素(Oridonin)是從中草藥冬凌草中提取的一種四環(huán)二萜類化合物，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明其有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，臨床上曾用于食管癌和肝癌的治療，取得了一定療效，是一種很有前景的抗癌新藥。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)冬凌草甲素抗腫瘤作用的機(jī)制研究比較廣泛。研究認(rèn)為，冬凌草甲素能通過降低Bcl-2蛋白表達(dá)和上調(diào)Bax蛋白表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。冬凌草甲素作為抗腫瘤的先導(dǎo)化合物，由于在水相和油相中溶解度均較差，因此限制了其臨床應(yīng)用。為解決以

2、上問題，對(duì)冬凌草甲素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以其結(jié)構(gòu)中羥基的反應(yīng)為基礎(chǔ)，合成一系列衍生物，以期尋找具有臨床應(yīng)用價(jià)值的后選藥物。
　　 本論文以冬凌草甲素為先導(dǎo)化合物，通過乙?；?、縮酮化、磷酸化等反應(yīng)一共合成了11個(gè)冬凌草甲素的衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下(圖1)。合成的衍生物均采用硅膠柱層析純化，衍生物結(jié)構(gòu)均經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振譜確證，其中6個(gè)為首次合成的新化合物(化合物4,5,8,9,10,11)。為考察冬凌草甲素1位羥基對(duì)抗腫瘤活性的影響，合成了

3、化合物1～9，并采用MTT法考察了9種衍生物對(duì)三種人源腫瘤細(xì)胞(Hela、HT-1080、MCF-7)的細(xì)胞毒活性。研究結(jié)果顯示部分衍生物對(duì)MCF-7腫瘤細(xì)胞株具有較高的細(xì)胞毒作用，且均強(qiáng)于陽性對(duì)照藥順鉑，而對(duì)Hela和HT-1080兩種腫瘤細(xì)胞株細(xì)胞毒活性較低。
　　 為了提高冬凌草甲素在水中的溶解度，合成了冬凌草甲素磷酸酯(化合物10，11)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物11具有良好的水溶性，有希望開發(fā)成水溶性前藥，其進(jìn)一步的研究正在