GPI錨定蛋白合成抑制劑的合成及其抗真菌活性研究.pdf

1、真菌是讓醫(yī)院獲得性感染變得越來越難控制的主要原因。像癌癥、器官移植、自身免疫紊亂以及艾滋病患者這些嚴重免疫功能不全的人使這一令人不安的趨勢越來越明顯。大部分與真菌有關的發(fā)病率和死亡率是由白念珠菌和煙曲霉菌引起的，對于免疫功能不全的病人來說，真菌感染治療起來又貴又非常難根除。念珠菌屬是導致醫(yī)院獲得性血液感染的第四大病因，并且有40％的致死率，而煙曲霉感染的患者的死亡率高達80％。
　　 在抗真菌藥物中，用于深部真菌感染的有多烯類的

2、兩性霉素B，唑類的氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑。這些大部分具有相同的作用機制的藥物已上市，目前唑類藥物面臨的問題就是真菌對其耐藥。近幾年，以1，3-β-萄聚糖合成酶抑制劑為靶點的新作用機制的藥物如卡泊芬凈和米康芬凈等得到了發(fā)展。但是這些藥物只能用于注射，所以不是很實用。因此，對于深部真菌感染病亟需要研發(fā)一種新作用機制，并且更有效和更安全的藥物。
　　 將抑制GPI錨定蛋白的生物合成這一過程做為潛在的藥物靶點首先是由Tsukahar

3、a等提出的。糖基磷脂酰肌醇(GPIs)是一種將真核細胞表面蛋白連接到內質網(wǎng)膜上的糖脂，真菌也含有這些糖脂。真菌被認為是利用其細胞壁葡聚糖錨定甘露糖蛋白來結合和開始侵襲組織的。GPI錨定蛋白對于細胞壁的生物合成和維護非常重要。由于GPI錨定蛋白是真菌類微生物細胞壁的主要部分，以此為靶點設計的藥物很有可能對人體細胞沒有副作用。
　　 雖然Tsukahara等合成的抑制GPI錨定蛋白的生物合成的化合物活性較高，但是對這類化合物的構效關

4、系并沒有明確報道。因此我們決定以活性化合物10b為先導，通過電子等排原理對其進行結構優(yōu)化，設計合成三類共45個化合物。在保留10b氨基吡啶片斷的基礎上，通過改變其右側鏈部分來研究構效關系。C類化合物中，右側鏈中A環(huán)為噻吩環(huán);D類化合物中，A環(huán)為呋喃環(huán);E類化合物中，A環(huán)為苯環(huán)。本文詳細分析討論目標化合物的構效關系。總的看來，C類化合物總體活性優(yōu)于其它兩類，其中8d、8f、41a、41d和41e活性最佳，并且有三個化合物與10b和E121