重性抑郁障礙全基因組關(guān)聯(lián)研究相關(guān)基因的再分析及其聯(lián)合作用模式研究.pdf

1、重性抑郁障礙(Majordepressivedisorder,MDD)是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性精神疾病，具有終生高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率和高疾病負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)。盡管大量的家系研究、雙生子和寄養(yǎng)子研究表明MDD是一種遺傳性疾病，但是基于以往多種假說的研究均難以完全闡明其具體發(fā)病機(jī)制。近年來興起的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wideassociationstudy,GWAS)方法，由于是從全基因組水平來探尋復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)理而不需基于任何

2、的疾病發(fā)生假說，已成功新發(fā)現(xiàn)了一些與人類復(fù)雜性疾病或性狀相關(guān)聯(lián)的遺傳變異，為進(jìn)一步探索人類復(fù)雜性疾病發(fā)生機(jī)制提供了線索。自2008年以來有關(guān)MDD的GWAS研究也相繼見報(bào)。
　　 由于目前對(duì)于MDD的GWAS研究主要集中于歐洲人群，而不同人群可能具有不同的等位基因頻率及不同的連鎖不平衡區(qū)域，因此，MDD的GWAS的研究結(jié)果有必要在中國(guó)人群中進(jìn)行再分析。另外，由于MDD是一種多基因復(fù)雜疾病，其發(fā)病可能涉及基因-基因相互作用、基因內(nèi)

3、部位點(diǎn)間的相互作用、基因一環(huán)境相互作用等因素，因此在結(jié)果分析時(shí)應(yīng)對(duì)多因素相互作用的現(xiàn)象予以關(guān)注。
　　 本課題組前期工作已系統(tǒng)地對(duì)GWAS研究提示的陽性基因在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行驗(yàn)證。在543例MDD患者和524例正常對(duì)照中分析了16個(gè)GWAS研究提示的陽性基因，發(fā)現(xiàn)EHD3、FREM3和PTPRR三個(gè)基因與MDD相關(guān)?；谇捌诘墓ぷ骰A(chǔ)，本研究在519例MDD患者和468例對(duì)照中，對(duì)EHD3、FREM3和PTPRR基因進(jìn)行全基因

4、覆蓋的系統(tǒng)篩查，分析這些基因以及基因間或位點(diǎn)間的相互作用與疾病發(fā)生的關(guān)系。同時(shí)，對(duì)517例患者進(jìn)行了漢密頓抑郁量表和漢密頓焦慮量表的評(píng)定，然后對(duì)47例患者進(jìn)行了認(rèn)知功能的評(píng)定，研究基因與MDD臨床癥狀和內(nèi)表型的關(guān)系。
　　 結(jié)果：顯示，PTPRR基因的rs1513105與MDD顯著相關(guān)，其C等位基因(p=0.0027)和C/C基因型(p=0.01)可以提高M(jìn)DD的易感性。以性別分層后，rs1513105在女性樣本中也顯示出與MD

5、D相關(guān)，其C等位基因(p=0.00044)和C/C基因型（p=0.0036）可以顯著提高M(jìn)DD的易感性，而在男性樣本中卻不存在這種相關(guān)性；EHD3基因的rs619002和rs644926也顯示出這種性別特異性效應(yīng)，其僅在女性樣本中與MDD相關(guān)。
　　 基因-基因相互作用分析顯示，EHD3基因的兩個(gè)陽性SNPs位點(diǎn)rs619002和rs644926分別與FREM3基因的5個(gè)SNPS位點(diǎn)的組合均與疾病顯著相關(guān)，其中，以rs61900

6、2(EHD3)-rs1112714(FREM3)(p=0.0059)組合和rs644926(EHD3)-rs13130123(FREM3)(p=0.007)組合最為顯著，其rs619002(G)-rs1112714(T)(p=4.02×10-6)組合和rs644926(A)-rs11938298(G)(p=3.85×10-6)組合顯著降低疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在攜帶rs619002-G等位基因和攜帶rs644926-A等位基因

7、的樣本中，F(xiàn)REM3基因的5個(gè)SNPs位點(diǎn)的基因型頻率在患者和對(duì)照間均有顯著性差異，其中以rs11938298最為顯著（rs619002-rs11938298：p=0.00049;rs644926-rs11938298:p=0.0001）：而在攜帶rs619002-A/A基因型和rs644926-G/G基因型的樣本中，F(xiàn)REM3基因的5個(gè)SNPs位點(diǎn)的基因型頻率在患者和對(duì)照間小存在顯著差異。同樣，在分析MDD的臨床表型時(shí)也發(fā)現(xiàn)相同的效應(yīng)

8、，這些結(jié)果提示EHD3基因的rs619002和rs644926與FREM3基因的5個(gè)SNPs位點(diǎn)在疾病與入睡困難表型的發(fā)生過程中存在上位效應(yīng)。
　　 MDD內(nèi)表型分析顯示，EHD3基因的rs3769621與MDD患者操作能力和記憶功能障礙顯著相關(guān)；FREM3基因的rs1553067與MDD患者言語能力障礙顯著相關(guān)：PTPRR基因的rs2203231與MDD患者記憶功能障礙顯著相關(guān)。
　　 本研究在遺傳學(xué)層面發(fā)現(xiàn)，EHD3