肝靶向前體藥物膽酸拉米夫定酰胺的合成及其靶向性研究.pdf

1、靶向給藥系統(tǒng)的重要方法之一是將活性藥物制成前體藥物。前體藥物(prodrug)是活性藥物經(jīng)化學(xué)修飾衍生而成的、在體外藥理活性差、在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)使活性的母體藥物再生而發(fā)揮治療作用的物質(zhì)。前體藥物進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)特定組織中的酶的作用使前體藥物降解并釋放出原藥。這樣就可以降低藥物對(duì)其它非靶向器官的毒性和副作用。 有研究表明，肝臟細(xì)胞和小腸上皮細(xì)胞上存在大量的膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。它們包括位于人體小腸細(xì)胞的人小腸細(xì)胞鈉依賴(lài)性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(

2、hASBT)與肝臟細(xì)胞膜表面的鈉離子-牛磺膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)，它能特異性的與膽酸及其一系列衍生物結(jié)合從而將其吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部[1，2]。從20世紀(jì)80年代起，國(guó)際上針對(duì)膽酸受體的特異性結(jié)合展開(kāi)了一系列的研究，認(rèn)為利用膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可以提高難溶性藥物的口服吸收；對(duì)肝的靶向用藥可以提高肝臟的治療藥物濃度，同時(shí)使身體其他部位的毒性反應(yīng)減小。這些研究還證明了在膽酸的C-24位置上偶聯(lián)藥物并不會(huì)導(dǎo)致對(duì)肝臟膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和性的減弱[4,5,6]。

3、 因而我們以去氧膽酸為載體，抗HBV藥物拉米夫定(lamivudine)為模型藥物，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)將去氧膽酸與藥物結(jié)合，提高抗乙肝病毒藥物的肝細(xì)胞靶向性，從而提高藥物的治療效果。 為了研究前體藥物的體外穩(wěn)定性和體外代謝速度，我們進(jìn)行了前體藥物的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)和它在不同溶劑和組織勻漿中的降解。研究結(jié)果表明前藥在50％甲醇和50％乙醇溶液中基本不發(fā)生降解；在人工胃液和人工腸液中僅有微量降解；在血漿和肝組織勻漿中有明顯降解，

4、其中在血漿中2小時(shí)可降解20.6％，肝勻漿中2小時(shí)可降解51.4％。 我們建立了原型藥物和前體藥物的大鼠原位灌注模型，研究二者的吸收機(jī)理以及口服生物利用度的異同。結(jié)果顯示：給予不同劑量拉米夫定，隨著劑量增加，吸收速率常數(shù)ka、表觀(guān)滲透系數(shù)Papp沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，說(shuō)明其大鼠腸道吸收不存在飽和現(xiàn)象，提示在機(jī)體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可能是被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理；給予不同劑量拉米夫定前藥，隨著濃度增加，吸收速率常數(shù)ka無(wú)明顯變化，說(shuō)明其大鼠腸道吸收存在

5、飽和現(xiàn)象，提示在機(jī)體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可能是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或促進(jìn)擴(kuò)散的機(jī)理。 選用小鼠為動(dòng)物模型，分別對(duì)小鼠口服灌胃拉米夫定(量)和膽酸拉米夫定酰胺(量)后，考察二者在體內(nèi)的藥物濃度。結(jié)果顯示：與LAM相比，拉米夫定前藥在肝臟中的的TE為5.96，而拉米夫定在肝臟中的的TE為1.32。合成前藥的靶向效率相比之拉米夫定原藥，提高了3.3倍。說(shuō)明合成的拉米夫定前藥具有明顯的肝靶向性。 本課題首次制備了前體藥物膽酸拉米夫定，國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)相