肝靶向性藥物微膠囊LbL自組裝及其性能研究.pdf

1、LbL自組裝多層微膠囊的性質(zhì)和功能可通過改變囊壁厚度、囊壁通透性及引入外界響應(yīng)而加以調(diào)控，因此作為藥物傳輸控釋載體的研究頗多。但目前絕大部分聚電解質(zhì)微膠囊的藥物載體并不能實(shí)現(xiàn)定位給藥功能。因此設(shè)計(jì)制備靶向功能與控釋功能兼?zhèn)涞木垭娊赓|(zhì)層層自組裝微膠囊具有重要的意義。本論文基于半乳糖基團(tuán)與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)之間的特異性識別作用，建立了以半乳糖為靶向基團(tuán)（靶基）的多層膜微膠囊對多種藥物的捕獲和控釋方式。
　

2、　 論文構(gòu)建了半乳糖為靶基的聚陽離子PGEDMC與聚苯乙烯磺酸鈉(PSS)基于靜電引力的肝靶向性LbL自組裝微膠囊。紫外可見光譜(UV-vis)和原子力顯微鏡(AFM)均顯示出多層膜結(jié)構(gòu)的均勻有序增長，通過改變聚電解質(zhì)濃度、離子強(qiáng)度、有機(jī)溶劑比例可有效調(diào)控膜的相應(yīng)性質(zhì)，組裝量和膜表面粗糙度與添加的抗衡陰離子關(guān)系基本符合Hofmeister序列的排序，對于鹵族的離子序列，按Fˉ＜Clˉ＜Brˉ＜Iˉ遞增。電鏡技術(shù)表明可用聚苯乙烯和碳酸鈣

3、微球作可去除模板交替自組裝PGEDMC和PSS構(gòu)建完整的微膠囊用作藥物靶向性載體。
　　 論文構(gòu)建了半乳糖為靶基的聚陰離子PGESS與殼聚糖(CHI)、聚乙烯基亞胺(PEI)和聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAH)等聚陽離子基于靜電引力的肝靶向性LbL自組裝微膠囊。橢圓偏振顯示出CHI/PGESS組裝膜厚與層數(shù)呈指數(shù)增長關(guān)系。UV-vis表明相同條件下組裝采用的PGESS中半乳糖殘基摩爾比越高，所制備的多層膜上靶基含量也相應(yīng)越大。論文通過對

4、CHI/PGESS多層膜進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)筑了具半乳糖、葉酸雙靶基的多層膜和微膠囊，通過改變交聯(lián)劑濃度、靶基培養(yǎng)濃度、交聯(lián)時(shí)間、組裝膜層數(shù)可有效調(diào)控葉酸的接枝量。
　　 論文基于PGEDMC與血紅蛋白（Hb）之間的靜電引力構(gòu)筑了具生物降解性的肝靶向性LbL自組裝微膠囊。在無蛋白酶存在下，PGEDMC/Hb多層膜在4和37℃的PBS中十分穩(wěn)定。在蛋白酶作用下，PGEDMC/Hb多層膜發(fā)生降解，膜上組裝量隨降解時(shí)間而減少，膜表面粗糙度

5、隨降解時(shí)間先明顯增加后逐漸減小。降解過程近似指數(shù)衰減，降解動力學(xué)常數(shù)k和組裝層數(shù)n符合冪指數(shù)方程。降解12h后，組裝有2個(gè)雙層的膜上Hb量剩余不到10％，而8個(gè)雙層的膜上剩余50％左右。使用戊二醛等交聯(lián)劑對PGEDMC/Hb微膠囊囊壁進(jìn)行交聯(lián)加強(qiáng)后，可增大對蛋白酶降解的抵抗性。
　　 論文構(gòu)建了水溶性或脂溶性小分子藥物及大分子蛋白質(zhì)藥物的肝靶向LbL自組裝微膠囊。利用內(nèi)部摻雜PSS的PGEDMC/PSS多層微膠囊高效裝載普萘洛爾

6、鹽酸鹽和阿霉素鹽酸鹽，捕獲的藥物由囊壁控制了釋放速率。通過掃描電鏡(SEM)表征發(fā)現(xiàn)了以PGEDMC或PSS為最外層的微膠囊的熱收縮性能，利用這一性質(zhì)，在室溫下將藥物裝載到微膠囊中，通過進(jìn)一步的熱處理，極大提高了藥物裝載量，同時(shí)有效調(diào)控了藥物的釋放速率。論文還以藥物微粒為模板，構(gòu)建了阿昔洛韋藥物的靶向LbL自組裝微膠囊，發(fā)現(xiàn)包覆層數(shù)越多，藥物的擴(kuò)散系數(shù)越小，藥物的快速釋放得到更明顯抑制。對藥物微膠囊進(jìn)行真空干燥處理后，囊壁對藥物的緩釋作

7、用更加明顯。而將蛋白質(zhì)藥物通過先沉積到模板表面后進(jìn)行LbL自組裝的方式捕獲在PGEDMC/Hb微膠囊中以后，在蛋白酶作用下，微膠囊囊壁發(fā)生降解，藥物逐漸從體系中釋放出來，7.2h左右累積釋放率達(dá)到50％，經(jīng)過18h左右釋放達(dá)到平衡。
　　 論文研究了構(gòu)筑的多類肝靶向LbL自組裝膜和微膠囊的靶向活性。噻唑藍(lán)(MTT)法顯示出PGEDMC/PSS、PGEDMC/Hb多層膜具有良好的細(xì)胞相容性；研究發(fā)現(xiàn)以PGEDMC或PGESS為最外