TH方案加或不加貝伐單抗治療88例Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效分析.pdf

1、乳腺癌已成為世界范圍內(nèi)最常見的女性惡性腫瘤，居女性癌癥相關(guān)死亡病因的第2位。乳腺癌是一個復雜的異質(zhì)性疾病，按特殊基因表達不同可分為5種不同亞型乳腺癌:LuminarA、Luminar B、Her-2陽性、Claudin-low和Basal-like，其中20％～65％的乳腺癌病人人表皮生長因子受體-2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，Her-2)過表達[1]。Her-2的異常表達與乳腺癌

2、的侵襲轉(zhuǎn)移、治療抵抗及不良預后密切相關(guān)。早期診斷、手術(shù)后放療、化療和內(nèi)分泌治療等綜合手段的應用僅使乳腺癌病死率呈下降趨勢，但對乳腺癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移，尤其遠處轉(zhuǎn)移無顯著的作用。腫瘤的分子靶向治療(MolecularTargeted Therapy)是繼手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)模式之后，作為腫瘤治療的一種全新的生物治療模式。針對可能導致細胞癌變的靶點，通過特異性干擾參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子功能，從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性生物學行為，進而阻斷腫瘤生

3、長和播散。貝伐單抗和曲妥珠單抗是1998年以來被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and DrugAdministration，F(xiàn)DA)批準并先后進入中國市場用于乳腺癌治療分子靶向藥物的單克隆抗體。貝伐單抗或曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合使用治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌均有療效良好的多篇報道，但貝伐單抗和曲妥珠單抗兩者聯(lián)合加化療治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌國外報道較少，國內(nèi)幾乎沒有報道。國外的相關(guān)研究多來自于歐美人群，治療模式也參照歐美人

4、群的方案進行，中國人群的乳腺癌生物學特性與歐美人群的有所不同[2]。因此，有必要將曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗加紫杉醇方案針對中國地區(qū)特有的生物學特性的乳腺癌進行研究。
　　目的:本研究回顧性探討了曲妥珠單抗(Trastuzumab)聯(lián)合貝伐單抗(Bevacizumab，BV)加紫杉醇方案與單獨曲妥珠單抗加紫杉醇方案治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和不良反應。
　　方法:本研究回顧性分析2010年1月至2011年5月在海南省海

5、口市人民醫(yī)院腫瘤科入院的Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者88例，其中Her-2檢驗，免疫組化法(IHC)(++)，且熒光原位雜交法(FISH)(+)42例，IHC(+++)46例。其中43例采用曲妥珠單抗加紫杉醇治療（即TH方案，簡稱曲妥珠單抗組），45例采用曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗加紫杉醇治療（即TH方案加貝伐單抗，簡稱曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組）。曲妥珠單抗組治療方案:曲妥珠單抗的首次劑量為4mg/kg，以后劑量為2mg/kg，每周1

6、次，連續(xù)治療，療程7-14周;紫杉醇175mg/m2，靜滴，每3周為1周期，至少連續(xù)治療3個周期，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受毒副反應，同時給予止吐，規(guī)范抗過敏等治療。病人出現(xiàn)疾病進展后若能耐受改用其他方案化療。曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組治療方案:曲妥珠單抗及紫杉醇的用藥方法同對照組;貝伐單抗10mg/kg，每2周1次，4周為1周期，連續(xù)治療3周期。病人出現(xiàn)疾病進展后若能耐受改用其他方案化療。每6周復查1次，病人治療后按照完全緩解(Comp

7、lete Response，CR)，部分緩解(Partial response，PR)，穩(wěn)定(Stable Disease，SD)，進展(ProgressiveDisease，PD)等分類，收集和計算總有效率(Overall Response Rate，ORR)、臨床獲益率(Clinical Benefit Rate，CBR)，疾病進展時間(Time to Progression，TTP)和無進展生存期(Progress Free Su

8、rvival，PFS)等指標并評價毒副反應。
　　結(jié)果:與曲妥珠單抗組比，曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的年齡、體重指數(shù)、身體狀況評分、復發(fā)轉(zhuǎn)移部位和轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量無顯著差異（P＞0.05）。
　　曲妥珠單抗組1例完全緩解(2.3％)，部分緩解9例(20.0％)，9例緩解的中位數(shù)時間為6個月，穩(wěn)定期超過6個月13例(30.2％)，13例穩(wěn)定期的中位數(shù)時間為10.5個月，穩(wěn)定期低于6個月12例(27.9％)，病情進展8例(18.6％

9、)。
　　曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組2例完全緩解(4.7％)，部分緩解19例(42.2％)，19例緩解的中位數(shù)時間為6.9個月，穩(wěn)定期超過6個月15例(33.3％)，15例的中位數(shù)時間為13.8個月，穩(wěn)定期低于6個月7例(15.6％)，病情進展2例(4.4％)。
　　曲妥珠單抗組中曲妥珠單抗的治療周期中位數(shù)為10.0周（范圍7-14周），曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組中曲妥珠單抗的治療周期中位數(shù)為11.0周（范圍8-14周）。與曲妥

10、珠單抗組比，曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組中曲妥珠單抗的治療時間、PR和SD≥6mo的中位數(shù)無顯著差異（P＞0.05）;部分緩解病例顯著增高(9/43 vs.19/45 x2=4.60,P＜0.05)，病情進展例數(shù)顯著減少(8/43vs.2/45，x2=4.38，P＜0.05)。
　　曲妥珠單抗組總有效率(ORR)為23.3％(10/43)，臨床獲益率(CBR)為53.5％(23/43);曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組ORR為46.7％(21

11、/45)，CBR為80.0％(36/45)。與曲妥珠單抗組比，曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的ORR(10/43 vs.21/45,x2=9.58,P＜0.05)和CBR(23/43 vs.36/45,x2=6.99，P＜0.05)顯著提高。
　　Kaplan-Meier生存曲線顯示曲妥珠單抗組和曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的無進展生存期中位數(shù)分別為7.3個月（95％的可信區(qū)間6-14個月）和17.5個月（95％的可信區(qū)間16-23個月），

12、并有顯著差異(P＜0.05)。
　　兩組病人經(jīng)治療后出現(xiàn)的不良反應大多是發(fā)生在首次給藥時，重復給藥再次發(fā)生不良反應的病人共計3例。兩組病人無1例出現(xiàn)5級不良反應，主要為2-4級。曲妥珠單抗組的不良反應總發(fā)生率為79.1％(34/43)，其中惡心/嘔吐發(fā)生為19例(38.8％)，18例為2-3級，1例為4級;貧血發(fā)生為2例(4.7％)，2例分別為2和3級;中性粒細胞減少2例(4.7％)、神經(jīng)病變、心律失常、血清白蛋白降低、谷丙轉(zhuǎn)氨酶

13、/谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）升高、腹痛/腹瀉、疲勞、肌肉酸痛、心悸/胸悶氣短、心電圖ST-T改變、過敏及發(fā)熱的發(fā)生均為1例。曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗組的不良反應總發(fā)生率為80.0％(36/45)，其中惡心/嘔吐發(fā)生為21例(46.7％)，20例為2-3級，1例為4級;貧血發(fā)生為3例(6.6％)，2例為2級，1例為3級;中性粒細胞減少發(fā)生2例(4.4％);神經(jīng)病變發(fā)生2例(4.4％);心律失常、血清白蛋白降低、ALT/AST升高、腹痛/腹