生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療后內(nèi)分泌軸的變化.pdf

1、目的:
　　回顧性分析72例生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)患兒重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療前后游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺素(TSH)、皮質(zhì)醇(COR)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)，睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成索(LH)、催乳索(PRL)水平，從多方面對(duì)IGHD和MPHD患兒進(jìn)行比較，觀察rhGH治療對(duì)GHD患兒下丘腦-垂體-甲狀腺素

2、軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸的影響，分析影響患兒成年終身高的因素和青春期生長(zhǎng)因素，為臨床應(yīng)用rhGH治療GHD患兒提高治療效果，更好的改善終身高，全面提升患兒的生活質(zhì)量提供臨床理論依據(jù)。
　　方法:
　　搜集整理2007.6-2013.6兒科內(nèi)分泌病房及門診資料完整且用rhGH治療療程達(dá)6個(gè)月以上的GHD患兒共72例（男59例，女13例）。單純生長(zhǎng)激素缺乏(IGHD)組共20例(27.8％)，其中男15例

3、，女5例，平均年齡10.5±2.0(8～14)歲。多種垂體激素缺乏（MPHD）組共52例(72.2％)，其中男44例，女8例，平均年齡為12.1±2.2(10～14)歲。已達(dá)終身高組男性患兒20例，其中IGHD組5例，rhGH治療開(kāi)始時(shí)平均年齡為11.67±0.74歲，MPHD組15例，rhGH治療開(kāi)始時(shí)平均年齡為12.37±0.87歲。激素檢測(cè)指標(biāo):游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺索(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、促腎上腺

4、皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(COR)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(To))、泌乳索(PRL)、胰島索樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)。比較兩組患兒在rhGH治療前后各激素水平的變化。觀察激素替代治療(HRT)的時(shí)間、劑量及相互作用，開(kāi)始治療后1-3月復(fù)診一次，穩(wěn)定后3個(gè)月復(fù)診1次。對(duì)已達(dá)成年終身高的男性患兒分析影響成年終身高的因素和青春期的生長(zhǎng)因素。
　　連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±S)表示，

5、分類變量則用百分比表示。兩組間非參變量比較選用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，而分類變量比較采用Fisher'精確檢驗(yàn)，藥物治療前后數(shù)據(jù)比較選用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)量資料兩變量之間的直線相關(guān)關(guān)系選用直線相關(guān)分析法(Pearson correlation)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　1、下丘腦-垂體-甲狀腺素軸變化
　　IGHD組患兒在應(yīng)用rhGH治療前血FT3、FT4和TSH均在正常范圍內(nèi)。MPH

6、D組患兒76.9％表現(xiàn)為TSH水平降低(40/52)（血清TSH水平為2.3±1.9IU/L），88.5％表現(xiàn)為FT4水平降低(46/52)（血清FT4水平為8.9±2.4pmol/L）。對(duì)中樞性甲狀腺功能減退患兒首先給予左旋甲狀腺素鈉（優(yōu)甲樂(lè)）替代治療，直至血FT4水平穩(wěn)定在正常水平后再開(kāi)始rhGH治療，治療后血FT417.4±3.4pmol/L，TSH0.6±0.6μ IU/ml。將FT4達(dá)到正常上限時(shí)優(yōu)甲樂(lè)(L-T4)用量(μ g

7、/kg/d)與最初FT4做相關(guān)性研究，F(xiàn)=-0.8，P＜0.001。二者之間呈顯著直線負(fù)相關(guān)，回歸方程L-T4用量(μg/kg/d)=3.5-0.2×FT4(pmol/L)。rhGH治療前兩組患兒FT3水平比較無(wú)顯著差異，P＞0.05;MPHD組患兒FT4水平較IGHD組低(IGHD組19.2±2.9，MPHD組17.4±3.4pmol/L，對(duì)照本地實(shí)驗(yàn)室正常兒童及青少年參考值FT411.5～22.7pmol/L，兩者均在參考范圍內(nèi)），

8、FT3/FT4較IGHD組高（IGHD組0.28±0.05，MPHD組0.33±0.08），差異具有顯著性，P＜0.05(MPHD組為應(yīng)用左旋甲狀腺素鈉治療后)。rhGH治療3個(gè)月后，IGHD組FT3水平較前增高，F(xiàn)T4水平較前降低，差異均無(wú)顯著性，P＞0.05; FT3/FT4較前增高，差異具有顯著性，P＜0.01; TSH水平治療前后均值無(wú)明顯變化。MPHD組患兒FT3水平較治療前明顯增高，F(xiàn)T4水平明顯降低，F(xiàn)T3/FT4明顯增高

9、，差異有顯著性，P均＜0.01。TSH水平治療前后均值無(wú)明顯變化。
　　2、下丘腦-垂體-腎上腺軸的變化
　　2.1 rhGH治療前HPA軸水平
　　61.5％的MPHD患兒表現(xiàn)為腎上腺功能減低(32/52)(血清皮質(zhì)醇水平在rhGH治療前為60.17±34.06nmol/L)。rhGH治療前給予HC口服。皮質(zhì)醇水平和HC劑量有明顯的負(fù)相關(guān)(r=-0.899，p＜0.0001，HC mg/m2/d=14.00-0.08

10、×pre-CORnmol/L)。HC治療1個(gè)月后皮質(zhì)醇水平高于正常范圍(對(duì)照本地實(shí)驗(yàn)室正常兒童及青少年COR參考值171～536 pmol/L)(p＜0.01);ACTH水平明顯下降(p＜0.05)。
　　2.2 rhGH治療后HPA軸變化
　　兩組患兒在rhGH治療3個(gè)月后，血清皮質(zhì)醇平均水平明顯降低(MPHD)組:治療前317.4±111.2 nmol/L，治療后159.6±85.3 nmol/L，p＜0.001; IG

11、HD組:治療前328.3±89.0 nmol/L，治療后272.0±79.4nmol/L，p＜0.01)）。MPHD患兒平均皮質(zhì)醇水平明顯低于IGHD組(p=0.0001)，兩者有顯著差異。40％(8例)的患兒血漿皮質(zhì)醇的濃度低于正常值。rhGH治療6個(gè)月后，MPHD組平均血清皮質(zhì)醇水平持續(xù)降低，與之前比明顯下降（治療后3月159.6±85.3nmol/L，治療后6月90.5±69.3 nmol/L，p＜0.05）。IGHD組平均血清皮

12、質(zhì)醇水平維持在正常水平(治療后3月272.0±79.4nmol/L，治療后6月253.5±96.0nmol/L，p＞0.05)，無(wú)腎上腺功能低下。兩組患兒ACTH水平在rhGH治療期間沒(méi)有明顯差異。其中，MPHD組患兒ACTH水平即使在低皮質(zhì)醇血癥發(fā)生時(shí)仍保持在正常范圍(治療前26.3±12.1IU/L，治療后3月23.8±9.2 IU/L，治療后6月22.8±10.4 IU/L, p＞0.05)。
　　2.3 比較MPHD組在H

13、C治療前后HV、BMI和BA的變化
　　42例MPHD患兒在rhGH治療時(shí)表現(xiàn)為腎上腺功能減低。應(yīng)用HC替代治療后使皮質(zhì)醇水平維持在正常水平。HC替代治療前后生長(zhǎng)速率無(wú)明顯差異(治療前12.9±2.1cm/year，治療后12.0±1.8cm/year)。此外，平均BMI在HC治療前后也無(wú)明顯差異（治療前16.29±1.33 kg/m2，治療后16.47±1.75 kg/m2，p＞0.05)。其中HC治療后10例患兒的骨齡也無(wú)明顯

14、超前。
　　2.4 IGF-1水平的變化
　　兩組患兒在rhGH治療3個(gè)月后血清IGF-1的水平明顯增加。MPHD組患兒rhGH治療前平均基礎(chǔ)血清IGF-1水平明顯低于IGHD組（MPHD組49.0±40.8ng/mL，IGHD組127.7±43.4ng/mL），在治療后MPHD組IGF-1升高較IGHD組升高更顯著(MPHD組328.5±74.2ng/mL，IGHD組252.3±52.0 ng/mL)。
　　3、下丘

15、腦-垂體-性腺軸變化
　　3.1 rhGH治療前兩組男性患兒性腺激素水平
　　rhGH治療前MPHD組患兒FSH、LH、To均顯著低于IGHD組(p＜0.001)，且均有此三項(xiàng)降低;雌激素(E2)、泌乳素(PRL)均顯著高于IGHD組(p＜0.01)。其中25例(56.8％)有E2升高，20例(45.4％)有PRL升高。將HCG治療后的睪酮與治療時(shí)的年齡做相關(guān)性研究，r=-0.495，P＜0.01，顯示年齡越大，治療后睪酮越

16、低。
　　3.2 已達(dá)成人終身高的兩組患兒比較
　　IGHD組男性患兒達(dá)FAH的5例，MPHD組達(dá)FAH的15例。rhGH治療開(kāi)始時(shí)即診斷時(shí)MPHD組患兒實(shí)際年齡(CA)較IGHD組患兒大，HtSDS絕對(duì)值較IGHD組大，但差異無(wú)顯著性，P＞0.05;CA-BA較IGHD組患兒大，差異具有顯著性，P＜0.01;兩組患兒THt-SDS、第一年GV比較，差異均無(wú)顯著意義，P＞0.05。青春發(fā)育期，IGHD組患兒均有自發(fā)青春期發(fā)育

17、，但發(fā)育稍延遲（青春期開(kāi)始發(fā)育年齡為13.42±0.16歲）。所有患兒FAH均達(dá)到遺傳靶身高范圍，其中IGHD組2例、MPHD組6例超過(guò)遺傳靶身高。
　　結(jié)論:
　　1.生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒經(jīng)rhGH治療后可達(dá)到或超過(guò)遺傳靶身高，臨床上在應(yīng)用rhGH治療之前應(yīng)全面檢查及區(qū)分是MPHD或IGHD。
　　2.MPHD患兒多數(shù)在rhGH治療前就有繼發(fā)性甲狀腺功能減低和腎上腺皮質(zhì)功能減退，部分患兒在rhGH治療過(guò)程中逐漸加重，需

18、要外源性補(bǔ)充左旋甲狀腺素鈉(L-T4)和/或氫化可的松琥珀酸鈉替代治療并定期檢測(cè)激素水平，及時(shí)調(diào)整藥物劑量，使血FT4水平保持在正常高限，Cor水平保持在正常低限。
　　3.MPHD患兒存在性腺功能減低，青春期無(wú)自發(fā)青春發(fā)育;IGHD患兒有自發(fā)青春發(fā)育，但發(fā)育延遲，其成年終身高和在符合生理年齡進(jìn)行性激素誘導(dǎo)并輔以rhGH治療的MPHD患兒相似，且絕大多數(shù)患兒的成人身高在正常范圍內(nèi);應(yīng)在符合生理年齡時(shí)期給予MPHD患兒誘導(dǎo)青春發(fā)育;