靶向EGFR的新型藥物遞送系統(tǒng)研究.pdf

1、化療藥物毒副作用較大，亟需建立高效的腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在多種腫瘤中高表達(dá)或者突變，是常用的腫瘤治療靶點(diǎn)，利用EGFR特異性的抗體、多肽等靶向元件引導(dǎo)化療藥物靶向腫瘤組織，有望降低藥物的毒副作用。因此，本研究將致力于研制新型EGFR靶向給藥系統(tǒng)，提高化療藥物療效并降低其毒副作用。
　　本實(shí)驗(yàn)室在前期曾經(jīng)篩選到了EGFR的靶向多肽GE11，該多肽已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于基因和藥物的腫瘤靶向?qū)?。磷脂膠束具有較好

2、的腫瘤組織穿透性，對(duì)其引入靶向性有可能獲得更好的腫瘤組織藥物聚集效果，因此，在本研究的第一部分，我們利用GE11多肽作為靶向元件，制備了靶向EGFR的載阿霉素DSPE-PEG膠束（GE11-DM）并證明其可以提高腫瘤組織的藥物濃度。藥肽偶聯(lián)物是將靶向肽和藥物用共價(jià)鍵連接起來的靶向藥物，由于化學(xué)鍵的引入，如何更好的釋放藥物是一個(gè)難題，因此，在本研究的第二部分，我們引入可以響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的二硫鍵，以GE11作為靶向元件，制備了靶向EGF

3、R的多肽GE11-阿霉素偶聯(lián)物（GE11-DOX）并證明其可以在體外選擇性殺傷EGFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。
　　表皮生長(zhǎng)因子受體突變體III（EGFRvIII）是腫瘤特異的EGFR變異體，本課題組前期制備的人鼠嵌合單克隆抗體CH12可以選擇性識(shí)別EGFRvIII，具有很好的腫瘤靶向性，因此，在本研究的第三部分，我們以CH12的Fab段為靶向元件，制備了靶向EGFRvIII免疫脂質(zhì)體（DIL），并證明其可將DiR染料有效遞送到EGFR

4、vIII陽性腫瘤組織中。
　　用人工合成材料制備的納米顆?？赡軙?huì)引起長(zhǎng)期體內(nèi)毒性。為了提高納米顆粒的安全性，我們?cè)诒狙芯康牡谒牟糠种?，合成了一個(gè)新的抗癌化合物，苯丁酸氮芥吉西他濱共軛物，雙親性的性質(zhì)使之可以不借助于其他材料而自組裝成藥物納米顆粒，我們以CH12為靶向元件，制備了靶向EGFRvIII的免疫藥物納米藥物（IND）并證明其可增加對(duì)EGFRvIII陽性腫瘤細(xì)胞的殺傷。另外，該藥物納米顆粒也可以用來載藥，共軛物可以與疏水性抗