生活方式與代謝綜合征及非酒精性脂肪肝病的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、生活方式與代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)及非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)密切相關(guān)。在本研究中我們探討了生活方式對MetS的風(fēng)險影響；上海成人NAFLD的患病率及與MetS的關(guān)系：最后利用高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠對肝臟脂肪含量與脂滴蛋白表達(dá)的關(guān)系以及PPAR激動劑藥物干預(yù)對其的影響進(jìn)行了探討。
　　 一、吸煙、飲酒、運(yùn)動和教育程度與代謝綜

2、合征發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的研究
　　 目的：在中國人群中探討吸煙、飲酒、運(yùn)動和教育程度與MetS發(fā)生的風(fēng)險。
　　 方法：研究對象為上海糖尿病研究(SHDS)中有基線吸煙、飲酒、運(yùn)動、教育程度資料以及MetS診斷資料的隨訪人群。MetS診斷采用美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告(NCEPⅢ，2005年修訂版)標(biāo)準(zhǔn)和中國成人血脂異常防治指南(JCDCG)標(biāo)準(zhǔn)。
　　 結(jié)果：根據(jù)NCEPⅢ標(biāo)準(zhǔn)和JCDCG標(biāo)準(zhǔn)，135

3、7例和1475例基線無MetS研究對象，經(jīng)過3年隨訪，分別有270例(19.9％)和332(22.5%)例隨訪發(fā)生MetS。采用邏輯回歸，校正年齡、飲酒、教育程度、FINS、HOMA-IR指數(shù)、BMI和體重改變后發(fā)現(xiàn)，基線吸煙增加隨訪發(fā)生MetS的風(fēng)險(p<0.01)，且呈煙量依賴效應(yīng)（趨勢檢驗p13年者發(fā)生MetS的風(fēng)險比戒煙時間1-4年者顯著降低(JCDCG標(biāo)準(zhǔn)，p<0.05)。中等-高等教育程度組

4、發(fā)生MetS的風(fēng)險較低等教育程度組明顯降低（JCDCG標(biāo)準(zhǔn)，p　　 結(jié)論：吸煙呈煙量依賴性地獨(dú)立增加MetS的發(fā)病風(fēng)險。吸煙導(dǎo)致的血脂紊亂可能在其中起重要作用。長期戒煙可顯著降

5、低MetS的發(fā)生。教育程度與MetS的發(fā)生風(fēng)險負(fù)相關(guān)，主要與低HDL-C的發(fā)生關(guān)聯(lián)。在本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)飲酒和運(yùn)動與MetS發(fā)生的關(guān)聯(lián)。
　　 二、代謝綜合征與非酒精性脂肪肝病的關(guān)聯(lián)研究
　　 目的：探討上海市成人NAFLD患病率、NAFLD與MetS、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanineaminotransferase，ALT)的關(guān)系以及血清ALT的濃度對診斷與預(yù)測NAFLD的價值。
　　 方法：入選2226例研究對象進(jìn)

6、入本研究。通過肝臟超聲檢查診斷NAFLD，根據(jù)本研究人群血清ALT的上四分位數(shù)定義高ALT組和低ALT組，MetS的診斷采用中國成人血脂異常防治指南(JCDCG)標(biāo)準(zhǔn)。
　　 結(jié)果：NAFLD的標(biāo)化患病率23.3%，男性為26.5%，女性為19.7%。男性各年齡段的NAFLD患病率變化不大，20-29歲至60-74年齡段的患病率從23.1%升至30.6%（約1.1倍）。而女性的患病率則隨年齡增加而顯著升高，從3.7%升至44.3

7、%（約12.0倍）。根據(jù)NAFLD患病與否進(jìn)行分組，NAFLD組的JCDCG-MetS患病率顯著高于非NAFLD組（男性：60.0% vS.11.8%，女性：54.7% vs.5.4%,p均<0.01），且NAFLD組的JCDCG-MetS各組分的比例均高于非NAFLD組(p均<0.05)。采用邏輯回歸，校正年齡、吸煙、飲酒和JCDCG-MetS的其他組分后發(fā)現(xiàn)，在非NAFLD組中，高ALT與高TG相關(guān)，男性和女性中的風(fēng)險比(95%可信

8、區(qū)間)分別為3.4(1.6-7.1)和2.3(1.4-3.7):在NAFLD組中，高ALT與高TG、高血糖相關(guān)，在男性和女性中其風(fēng)險比（95%可信區(qū)間）分別為2.5(1.2-5.1)和2.3(1.2-4.5)。
　　 結(jié)論：上海成人約1/4患NAFLD。NAFLD人群MetS的患病率及MetS各組分的比例均較非NAFLD人群顯著增加。NAFLD聯(lián)合血清ALT水平有助于識別人群代謝異常的不同危險水平。
　　 三、高脂飲食喂

9、養(yǎng)實驗大鼠代謝表型異質(zhì)性的研究
　　 目的：觀察高脂飲食喂養(yǎng)實驗大鼠糖脂代謝及胰島素敏感性的改變。
　　 方法：30只雄性SD大鼠分為2組：普通飲食組(Chow，n=lO)和高脂飲食組(HF，n=20)，喂養(yǎng)16周。根據(jù)第8周HF組大鼠的體重進(jìn)行分組，低于體重均值的定義為肥胖不敏感組（obesity resistance，OR），高于均值定義為肥胖組(obesit)，OB）。上述大鼠分別行空腹血糖、胰島素、和血脂譜、肝臟

10、脂質(zhì)含量測定，以及葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test，OGTT)、胰島素耐量（insulintolerance test，ITT）、和高胰島素正常血糖鉗夾實驗。
　　 結(jié)果：與Chow組相比，高脂飲食喂養(yǎng)8周后OB大鼠體重顯著增加(P<0.05)，至16周空腹胰島素增加(p<0.05);OR大鼠在第16周體重才高于Chow大鼠(p<0.01)。盡管OB和OR大鼠血脂無明顯改變，但肝臟甘油三酯含量均

11、增加9均<0.01）。8周和16周的OGTT結(jié)果表明，OGTT曲線下面積顯示OB和OR大鼠均高于Chow大鼠（p均<0.05），但OB大鼠隨著高脂飲食時間延長，其糖耐量出現(xiàn)進(jìn)展性惡化。ITT結(jié)果表明，OB大鼠8周和16周ITT葡萄糖曲線下面積均較Chow大鼠有增加趨勢，OR大鼠僅在16周有增加趨勢。高胰島素正葡萄糖鉗夾實驗表明，OB大鼠的葡萄糖輸注率(GIR)明顯低于Chow大鼠(P<0.05)，而OR大鼠僅有降低趨勢。
　　

12、結(jié)論：高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和肥胖不敏感大鼠的體重增長、葡萄糖耐量和胰島素敏感性存在個體差異和時序性。肥胖不敏感大鼠在上述代謝異常程度方面是普食對照和肥胖大鼠兩者的中間狀態(tài)。因此，在利用高脂飲食建立胰島素抵抗大鼠模型時，需對肥胖抵抗大鼠區(qū)別對待。
　　 四、PPAR激動劑對高脂喂養(yǎng)小鼠肝臟脂滴蛋白與脂肪含量的干預(yù)作用
　　 目的：探討肝臟脂滴蛋白FSP27（fat specific protein27）/CIDE-C(cel

13、ldeath-inducing DFF45-1ike effector-C)和LSDP5(lipid storage droplet protein5)在高脂誘導(dǎo)的小鼠脂肪肝中表達(dá)改變以及非諾貝特和吡格列酮對其影響。
　　 方法：28只C57BL/6J小鼠隨機(jī)分為4組：普食組(Chow)、高脂對照組(HF)、高脂-吡格列酮組(HF-P)、高脂，非諾貝特組(HF-F)，每組7只，喂養(yǎng)20周。4只db/db糖尿病小鼠給予普通飲食，喂

14、養(yǎng)12周。檢測體重、空腹血糖、空腹胰島素、血脂、胰島素耐量、葡萄糖耐量、肝臟脂質(zhì)含量。人體肝臟標(biāo)本10例，肝臟病理切片脂肪細(xì)胞染色診斷脂肪肝，肝臟無脂肪變性為非脂肪肝(Non-FL)，大于20%為脂肪肝(FL)。Western blot檢測肝臟FSP27/CIDEC和LSDP5的蛋白表達(dá)水平。
　　 結(jié)果：與Chow組比，HF組小鼠體重、附睪和皮下脂肪重量、空腹血糖、血清總膽固醇和空腹胰島素水平升高印均(P均<0.05），肝臟出

15、現(xiàn)明顯脂肪變性，胰島素耐量和葡萄糖耐量明顯異常。與HF組比，HF-P和HF-F組的上述代謝指標(biāo)得到明顯改善，以HF-F組改善較為明顯。FSP27/CIDE-C在小鼠和人的肝臟中均有表達(dá)，HF組表達(dá)增多(vs.Chow,p<0.05)，人脂肪肝組也較非脂肪肝組有增多趨勢(p=0.07)。與HF組比，HF-F組的FSP27表達(dá)顯著降低(p<0.05)，HF-P組僅有降低趨勢。LSDP5僅在人的肝臟中有表達(dá)，脂肪肝組較非脂肪肝組表達(dá)顯著增加(

16、p　　 結(jié)論：PPAR激動劑吡格列酮和非諾貝特尤其是非諾貝特可顯著改善高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝。脂滴蛋白FSP27/CIDE-C和LSDP5在人脂肪肝中表達(dá)上調(diào)。非諾貝特可顯著降低肝臟FSP27的蛋白表達(dá)水平。在小鼠肝臟中，非諾貝特（PPARa激動劑）和吡格列酮(PPARv激動劑)對上述蛋白在肝臟內(nèi)表達(dá)沒有上調(diào)作用。
　　 全文結(jié)論：吸煙和中等-高等教育程度主要通過影響血脂而獨(dú)立于其他多個危險因素分別增加和降

17、低MetS的發(fā)病風(fēng)險。NAFLD與MetS密切相關(guān)，上海成人約1/4患NAFLD，NAFLD人群MetS的患病率及MetS各組分的比例均較非NAFLD人群顯著增加。NAFLD聯(lián)合血清ALT水平有助于識別人群代謝異常的不同危險水平。高脂飲食可誘導(dǎo)大鼠發(fā)生肥胖，但在大鼠的體重增長、葡萄糖耐量和胰島素敏感性存在個體差異和時序性。肥胖不敏感大鼠在上述代謝異常程度方面是普食對照和肥胖大鼠兩者的中間狀態(tài)。非諾貝特治療可顯著改善高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠的代謝