N-鄰羥苯基取代氨基酸衍生物的設(shè)計(jì)合成及抗菌活性研究.pdf

1、1998年，美國Tufts大學(xué)McMurry等發(fā)現(xiàn)三氯生是通過阻斷細(xì)菌的脂肪酸合成而殺滅細(xì)菌的，首次證明負(fù)責(zé)編碼脂肪酸合成的烯?；?ACP還原酶(簡稱ENR)的FabI基因是其實(shí)質(zhì)的作用靶標(biāo)。隨后的大量實(shí)驗(yàn)證明，“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”等，是三氯生及其類似物抑殺病原體特異性基因的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，可作為設(shè)計(jì)抗生化合物分子的核心結(jié)構(gòu)單元。近年來研究發(fā)現(xiàn)，將氨基酸引入活性分子后，可以改變活性分子的性質(zhì)，增強(qiáng)其對(duì)靶細(xì)胞的作用和選擇性，還可增強(qiáng)藥

2、物對(duì)膜的透過性，提高生物利用度，因而被廣泛地應(yīng)用于藥物的分子設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開發(fā)。本研究以“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”為母核，設(shè)計(jì)、合成了一系列N-(2-羥基苯基)橋連氨基酸類化合物。根據(jù)橋鍵的不同，將化合物進(jìn)行如下分類： 1.“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”直接修飾的氨基酸類化合物以鄰氨基苯酚和溴乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)N-烷基化反應(yīng)后得到N-(2-羥基苯基)甘氨酸乙酯，然后在堿性條件下水解得到N-(2-羥基苯基)甘氨酸。同時(shí)，采用U

3、llmann反應(yīng)，也可得到N-(2-羥基苯基)甘氨酸和N-(2-羥基苯基)纈氨酸，驗(yàn)證了氨基酸在Cu+的催化下加速了Ullmann反應(yīng)。 2.亞甲基為橋基的“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”修飾氨基酸類化合物氨基酸和水楊醛先發(fā)生席夫堿縮合反應(yīng)，經(jīng)NaBH4還原后得到一系列的鄰羥芐基氨基酸類化合物。將水楊醛溴化得到溴代的鄰羥芐基氨基酸類化合物。通過對(duì)比反應(yīng)揭示了水楊醛、溴代水楊醛與氨基酸反應(yīng)的基本規(guī)律。在反應(yīng)過程中，帶有疏水性脂肪R基

4、的氨基酸與水楊醛反應(yīng)的速率較帶有極性R基的氨基酸快；R基空間位阻越小，反應(yīng)速率越快，其中，甘氨酸與水楊醛的反應(yīng)速率最快。同時(shí)，單溴代后的席夫堿縮合反應(yīng)更容易進(jìn)行，二溴代時(shí)該效應(yīng)更加明顯，且伴隨有收率增加的結(jié)果。 3.甲酰胺基為橋基的“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”修飾氨基酸化合物以水楊酸甲酯為起始原料，經(jīng)過肼解、N-烷基化反應(yīng)得到N-(2-羥基苯甲酰胺基)甘氨酸乙酯，經(jīng)堿性水解得到N-(2-羥基苯甲酰胺基)甘氨酸。 本文重