PTEN和p-PTEN在結(jié)直腸黏膜癌變過程中的臨床意義及綜合評價.pdf

1、背景和目的：
　　結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，隨著民眾精神壓力的增加和經(jīng)濟(jì)進(jìn)步帶來生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變及環(huán)境污染的加重，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈快速遞增趨勢。目前，早期結(jié)直腸癌有望通過外科手術(shù)實現(xiàn)治愈，然而，我國結(jié)直腸癌患者確診時多處于中晚期，其長期生存率和預(yù)后仍較差。因此，探討結(jié)直腸黏膜上皮癌變的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程和預(yù)后評估中起重要作用的分子標(biāo)志物具有重要意義。
　　PTEN是繼p53之后發(fā)現(xiàn)

2、的一種重要的腫瘤抑制基因，其編碼的蛋白質(zhì)參與多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或功能分子的調(diào)控。目前研究提示PTEN基因異常存在于多種腫瘤中，失活的主要機(jī)制包括基因突變、雜合性丟失、啟動子甲基化等。此外，PTEN可接受多種翻譯后修飾，其中磷酸化修飾最為重要，磷酸化后PTEN功能喪失，明顯增加腫瘤的易感性。不少研究已表明結(jié)直腸癌中存在PTEN的缺失和突變。然而，PTEN蛋白表達(dá)與結(jié)直腸癌腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為及預(yù)后的相關(guān)性如何，不同的研究得出的

3、結(jié)論差異比較大。此外，在結(jié)直腸黏膜癌變過程中，作為PTEN失活形式的磷酸化PTEN（p-PTEN）表達(dá)如何變化，與結(jié)直腸癌臨床病理參數(shù)和總體預(yù)后的關(guān)系如何尚未有過報道。因此，本研究檢測了正?！倭觥Y(jié)直腸癌這一經(jīng)典結(jié)直腸黏膜癌變過程中PTEN與p-PTEN的表達(dá)，比較了二者與腺瘤和結(jié)直腸癌臨床病理特征的關(guān)系，最終目的旨在探討PTEN和PTEN磷酸化在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用。此外，關(guān)于PTEN與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究頗多，但結(jié)論不一。作為本

4、臨床研究的補(bǔ)充，我們通過Meta分析方法進(jìn)行對它進(jìn)行了二次研究，得出了綜合性的結(jié)論，一方面解決關(guān)于PTEN與結(jié)直腸癌臨床關(guān)系的爭議，另一方面與我們的試驗結(jié)果進(jìn)行比較，為以后的臨床研究作出指導(dǎo)。
　　方法：
　　1、收集南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心電子腸鏡下鉗取的非腫瘤患者的正常結(jié)直腸黏膜組織，制作石蠟切片，共60例（2014年5月至2014年9月）；收集南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心內(nèi)鏡下或經(jīng)普外科結(jié)直腸癌手術(shù)后所保存

5、大腸腺瘤及結(jié)直腸癌組織標(biāo)本，分別為60例和246例（2007年1月至2009年6月），病理診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照WHO標(biāo)準(zhǔn)。采用免疫組織化學(xué)二步法進(jìn)行染色，檢測上述所有標(biāo)本中PTEN和p-PTEN的表達(dá)。使用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。
　　2、檢索PubMed、EMBASE和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，納入符合要求的PTEN在結(jié)直腸癌中表達(dá)及其病理與預(yù)后意義的研究文獻(xiàn)。使用Stata14.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行評價。
　　結(jié)果：

6、>　　1、PTEN和p-PTEN在結(jié)直腸黏膜癌變過程中的表達(dá)及二者與結(jié)直腸腺瘤臨床病理特征之間的關(guān)系
　?。?）PTEN在各組中均有不同程度表達(dá)，PTEN表達(dá)水平在正常大腸黏膜組最高，隨結(jié)病變的演變逐漸下降，結(jié)直腸癌組表達(dá)量達(dá)最低，總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.001），但結(jié)直腸腺瘤組和結(jié)直腸癌組間PTEN表達(dá)無明顯差異（p=0.777）；
　?。?）p-PTEN表達(dá)水平在正常黏膜最低，隨病變的演變逐步升高，在結(jié)直腸癌組表達(dá)

7、水平達(dá)最高，總體差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.001）；但結(jié)直腸癌組和結(jié)直腸腺瘤組p-PTEN表達(dá)無明顯差異（p=0.324）；
　?。?）PTEN與p-PTEN蛋白表達(dá)與腺瘤各臨床病理參數(shù)均無明顯相關(guān)性（p>0.05）。
　　2、結(jié)直腸癌組織中PTEN和p-PTEN表達(dá)量與腫瘤臨床病理特征之間的關(guān)系
　?。?）PTEN表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.041），與其它臨床病理參數(shù)無明顯相關(guān)性（

8、p>0.05）；
　?。?）p-PTEN的蛋白表達(dá)與腫瘤的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.001，p<0.001，p<0.001，p=0.022），與其它臨床病理學(xué)參數(shù)無明顯相關(guān)性（p>0.05）；
　　（3）PTEN和p-PTEN的表達(dá)無明顯相關(guān)性（p>0.05）。
　　3、共有18篇符合要求的病例對照研究。Meta分析結(jié)果顯示：
　?。?）PTEN蛋白表達(dá)在結(jié)直腸

9、癌組低于正常結(jié)直腸黏膜組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.17，95％CI=0.07-0.40，p=0.001），各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，p=0.770）；在結(jié)直腸癌組與結(jié)直腸腺瘤組無明顯差異（OR=0.81，95%CI=0.10-6.31，p=0.841）；
　　（2）PTEN蛋白的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、淋巴管侵襲與浸潤等臨床病理參數(shù)均無明顯關(guān)系（p>0.05），但與腫瘤大小（OR=1.47，95%CI

10、=1.12-1.91，p=0.687）、血管侵犯（OR=0.87，95%CI=0.77-0.98，p=0.680）與腫瘤分期（OR=1.51，95%CI=1.06-2.14，p=0.026）呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；
　?。?）PTEN蛋白缺失或低表達(dá)與總體生存率顯著相關(guān)（HR=0.60，95%CI=0.37-0.83；I2=69.2%，p=0.059），但與無復(fù)發(fā)生存率無明顯相關(guān)（HR=1.04，95%CI=0.64-1.44