2-（噻唑-2-基）亞氨基-5-亞芐基噻唑啉酮的合成與NA抑制活性.pdf

1、流感是一種由流感病毒引起的可在全球范圍內(nèi)迅速傳播并且嚴(yán)重影響人類健康的流行性疾病。目前，以神經(jīng)氨酸酶（NA）為作用靶點(diǎn)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAIs）是應(yīng)用最為廣泛的抗流感病毒藥物，代表藥物有奧司米韋、扎那米韋和帕拉米韋等。流感病毒具有驚人的變異速度，大量研究發(fā)現(xiàn)許多病毒株對已有藥物產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。因此，新型高效的抗流感病毒藥物亟待開發(fā)。
　　針對SA活性位點(diǎn)和430-cavity，結(jié)合計算機(jī)輔助（Pymol和LeDock軟

2、件）設(shè)計了系列具有噻唑母核結(jié)構(gòu)的雙位點(diǎn) NAIs。選擇以2-(噻唑-2-基)亞氨基噻唑啉-4-酮為母體，噻唑環(huán)上引入能與 SA活性中心作用的叔丁基、溴和1，2，4-三氮唑環(huán)，末端引入能與430-cavity作用的取代芳基，中間以2-亞氨基噻唑啉-4-酮作為連接臂，利用噻唑啉-4-酮環(huán)較好的剛?cè)嵝裕瑢Ψ肿又懈鞑糠炙幮F(tuán)起到一定的固定支撐作用。
　　以3個5-取代-4-叔丁基噻唑-2-胺為原料，分別經(jīng)氯乙?；?，再與硫氰酸鹽發(fā)生環(huán)合得

3、到3個2-[(5-取代-4-叔丁基噻唑-2-基)亞氨基]噻唑啉-4-酮，后者分別在醋酸鈉/乙酸緩沖體系中與不同芳醛縮合得到42個2-(噻唑-2-基)亞氨基-5-亞芐基噻唑啉-4-酮。含硝基的目標(biāo)化合物在鐵粉-冰醋酸-二氯甲烷-水體系中還原得到6個氨基化合物，反應(yīng)條件溫和，選擇性高，后處理簡單。氨基化合物的乙酰化反應(yīng)選用乙酰氯為?；噭?、乙酸為溶劑，得到6個乙酰氨基化合物。新化合物通過1H NMR，13C NMR，EI-MS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證

4、。
　　對新化合物進(jìn)行了流感病毒A/PR/8/34（H1 N1）神經(jīng)氨酸酶的抑制活性初篩，考察了樣品在40μg/mL時對NA抑制活性，并對酶抑制率大于50％的樣品進(jìn)行復(fù)篩得到IC50值。大部分化合物對NA有中等到強(qiáng)的抑制活性，其中，優(yōu)選化合物4r、6c、6q和6r對NA的IC50（μM）值分別是26.93、29.87、21.45和29.68。構(gòu)效關(guān)系表明：噻唑環(huán)上5-位取代基為1，2，4-三氮唑環(huán)，芳環(huán)取代基為氨基和乙酰氨基時活性