郁舒顆粒治療抑郁癥的臨床與實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、中醫(yī)治療抑郁癥從肝論治的方藥很多，多重在疏肝解郁，常以柴胡疏肝散、逍遙散、甘麥大棗湯、小柴胡湯等加減。周紹華導(dǎo)師在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中根據(jù)抑郁癥患者多有失眠、焦慮、煩躁等癥狀，在疏肝解郁的同時(shí)佐以安神定志，收到較好的療效。導(dǎo)師總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)研制的郁舒顆粒由柴胡、梔子、酸棗仁、合歡皮、龍骨、琥珀組成，以疏肝解郁、安神定志為法，具有創(chuàng)新性。為進(jìn)一步探討郁舒顆粒的療效和作用機(jī)理，我們進(jìn)行了郁舒顆粒的臨床與實(shí)驗(yàn)研究。 第一部分郁舒顆粒治療

2、抑郁癥療效觀察本研究是一個(gè)隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥對(duì)照試驗(yàn)。入選病例需符合中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD3)有關(guān)單相抑郁發(fā)作或雙相情感障礙抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)、篩查和基線的漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項(xiàng)評(píng)分≥16分、中醫(yī)辨證屬肝氣郁結(jié)者。所有病例均為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院門診或住院病人，受試者將隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，進(jìn)行歷時(shí)六周的單盲治療期。分別于服藥前(篩選及基線)和服藥后2，4，6wk進(jìn)行隨訪，以提供對(duì)藥物安全性和有效性的評(píng)估

3、。 試驗(yàn)組服用郁舒顆粒，每次8g，早晚各1次。對(duì)照組服用鹽酸氟西汀膠囊20mg，1次/日。6周為一個(gè)療程。 分別在篩選、基線、治療2，4，6周末進(jìn)行有效性指標(biāo)各量表的評(píng)定。篩查時(shí)評(píng)定漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，其他隨訪時(shí)評(píng)定HAMD、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、抑郁自評(píng)量表(SDS)量表、HAMD量表因子(焦慮/軀體化因子、體重減輕因子、認(rèn)知障礙因子、遲緩因子、睡眠障礙因子)，以這些量表評(píng)分的變化評(píng)定療效。

4、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以治療結(jié)束時(shí)HAMD的減分值及減分率為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)的終點(diǎn)為6周末。以HAMD總分≤8分為臨床治愈；減分率≥50﹪有效；減分率＜50﹪無(wú)效。 療效指標(biāo)采用符合方案數(shù)據(jù)分析(PP，即治療6wk以上，所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、完成規(guī)定填寫內(nèi)容的病例)和意向性分析(ITT，即所有服藥并進(jìn)行了至少一次基線后隨訪并進(jìn)行了療效評(píng)估的隨機(jī)入組病例)分析。 共收集抑郁癥患者70例，完成62例，8例脫落(在ITT樣本中

5、，進(jìn)入療效分析)，總脫落率11.43﹪，試驗(yàn)組3例，對(duì)照組5例。其中2例因失訪脫落(試驗(yàn)組1例)；3例因不良事件脫落(對(duì)照組3例)；1例因臨床作用不明顯于2周脫落；1例因違反試驗(yàn)方案于2周脫落(試驗(yàn)組1例)；1例因癥狀加重而于2周脫落(試驗(yàn)組1例)。 試驗(yàn)組35例，男性15例，女性20例，平均45.28±7.58歲。對(duì)照組35例，男性17例，女性18例，平均47.66±8.25歲。 治療6周后，郁舒顆粒治療有效率達(dá)75.

6、00﹪，臨床治愈率達(dá)62.50﹪,郁舒顆粒治療6周在HAMD總分減分值、治療有效率、臨床治愈率，以及HAMD因子分(焦慮/軀體化、體重減輕、認(rèn)知障礙、遲緩、睡眠障礙)、SDS總分幾方面與對(duì)照組比較差異均無(wú)顯著意義，表明郁舒顆粒治療抑郁癥具有一定的療效且氟西汀相當(dāng)，在抗焦慮作用方面，通過(guò)HAMA比較評(píng)分，兩組治療焦慮的作用相當(dāng)，對(duì)抑郁伴隨的焦慮癥狀也有相當(dāng)好的作用。 患者服用郁舒顆粒后善太息、胸脅脹痛明顯減輕，與對(duì)照組比較有顯著性

7、差異。精神抑郁、心煩易怒、入睡困難、早醒、睡眠不實(shí)、易醒等癥狀亦有改善。 兩組中醫(yī)療效比較，試驗(yàn)組臨床控制1例、臨床顯效6例、臨床有效17例，臨床無(wú)效11例，對(duì)照組臨床控制1例、臨床顯效5例、臨床有效16例，臨床無(wú)效13例，兩組療效比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分自身比較，差異均有顯著性意義，P＜0.01；兩組治療前后差值比較P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 本研究中試驗(yàn)組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組中少數(shù)病

8、例出現(xiàn)焦慮、緊張、失眠、口干、便秘、食欲減退或厭食等不良反應(yīng)，其中三例分別因口干、便秘、失眠退出，判斷與服用對(duì)照藥很可能有關(guān)，其余病例程度較輕不影響試驗(yàn)進(jìn)行。 本次臨床試驗(yàn)通過(guò)隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性對(duì)照方法，證實(shí)了郁舒顆粒治療抑郁癥具有良好療效，并且服用安全，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及副作用。 第二部分實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)一郁舒顆粒對(duì)利血平致小鼠抑郁模型的影響試驗(yàn)用利血平造成小鼠抑郁癥模型，觀察郁舒顆粒對(duì)小鼠眼瞼下垂，自主活動(dòng)及腦內(nèi)去甲腎上腺素

9、(NE)，5-羥色胺(5-HT)，5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的影響。 動(dòng)物隨機(jī)分為6組：對(duì)照組，模型組，鹽酸氟西汀5mg/kg組，郁舒顆粒4g生藥/kg組，郁舒顆粒8g生藥/kg組，郁舒顆粒16g生藥/kg組。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組動(dòng)物給予利血平后，小鼠表現(xiàn)為眼瞼下垂、自主活動(dòng)減少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，模型組動(dòng)物給予利血平后，小鼠表現(xiàn)為眼瞼下垂、自主活動(dòng)減少，腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE、5-HT顯著減少，代謝產(chǎn)物5-HIAA的

10、含量明顯增加。實(shí)驗(yàn)觀察到郁舒顆?？擅黠@抑制利血平效應(yīng)引起的小鼠眼瞼下垂及自主活動(dòng)減少，顯著增加腦內(nèi)NE、5-HT的含量，且增加NE含量的作用更為明顯，表明郁舒顆粒有抗抑郁癥作用，尤其對(duì)調(diào)節(jié)情緒有一定的作用，說(shuō)明其作用機(jī)制可能是與單胺遞質(zhì)有關(guān)，但其抗抑郁作用的確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。 實(shí)驗(yàn)二郁舒顆粒對(duì)慢性應(yīng)激致大鼠抑郁模型的影響本實(shí)驗(yàn)經(jīng)24天的不可預(yù)見的應(yīng)激造成大鼠抑郁模型，觀察郁舒顆粒對(duì)慢性應(yīng)激致大鼠抑郁癥后相關(guān)指標(biāo)的影響。

11、 動(dòng)物隨機(jī)分為6組：對(duì)照組，模型組，鹽酸氟西汀3.5mg/kg組，郁舒顆粒2.5g生藥/kg組，郁舒顆粒5g生藥/kg組，郁舒顆粒10g生藥/kg組。 對(duì)敞箱實(shí)驗(yàn)的影響結(jié)果表明，模型組經(jīng)不可預(yù)見的刺激后，水平活動(dòng)和垂直活動(dòng)減少，與對(duì)照組比較均有顯著性差異(P＜0.01)；經(jīng)24天藥物干預(yù)，與模型組比較，鹽酸氟西汀組大鼠水平及垂直運(yùn)動(dòng)顯著增加(P＜0.01)；郁舒顆粒三個(gè)劑量組的水平運(yùn)動(dòng)及10g生藥/kg，5g生藥/kg劑

12、量組的垂直運(yùn)動(dòng)明顯增加。 對(duì)MORRIS水迷宮實(shí)驗(yàn)的影響顯示，大鼠經(jīng)慢性應(yīng)激后探索能力及學(xué)習(xí)興趣降低，在MORRIS水迷宮中持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)、總路程顯著增加，與對(duì)照組比較均有顯著性差異(P＜0.01)；與模型組比較，郁舒顆粒10g生藥/kg及5g生藥/kg在水迷宮中的持續(xù)時(shí)間及總路程均明顯縮短(P＜0.05～P＜0.01)，郁舒顆粒2.5g生藥/kg劑量組兩指標(biāo)有縮短趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 對(duì)睡眠的影響結(jié)果：實(shí)驗(yàn)觀察的模

13、型組大鼠睡眠時(shí)間明顯減少，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.05)；與模型組比較，鹽酸氟西汀組及郁舒顆粒各劑量組大鼠睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)未觀察到模型組動(dòng)物入睡時(shí)間的明顯改變，與模型組比較給藥各組也未見明顯改變。 本實(shí)驗(yàn)經(jīng)24天的不可預(yù)見的應(yīng)激造成大鼠抑郁模型，經(jīng)24天的給藥干預(yù)，郁舒顆?？擅黠@改善抑郁癥狀，增加水平運(yùn)動(dòng)及垂直運(yùn)動(dòng)次數(shù)，減少水迷宮實(shí)驗(yàn)中持續(xù)時(shí)間及縮短探索路程。實(shí)驗(yàn)還觀察到郁舒顆?？擅黠@延長(zhǎng)該模型大鼠睡眠時(shí)間，表明

14、郁舒顆粒對(duì)抑郁癥狀有一定的預(yù)防和治療作用。 實(shí)驗(yàn)三郁舒顆粒對(duì)小鼠失望和不動(dòng)行為的影響實(shí)驗(yàn)以小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間及懸尾不動(dòng)時(shí)間顯示動(dòng)物的行為絕望，觀察應(yīng)用郁舒顆粒后，小鼠游泳及懸尾不動(dòng)時(shí)間的變化。 對(duì)小鼠游泳絕望的影響結(jié)果：小鼠在初放入水中時(shí)，拼命游泳并試圖爬上桶壁，一段時(shí)間后，動(dòng)物活動(dòng)減弱，活動(dòng)之間有較長(zhǎng)的不動(dòng)間歇，表現(xiàn)為身體微曲，保持垂直姿勢(shì)，鼻孔露出水面，并且間歇時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)。與模型組比較，給藥28天，氟西汀組小鼠6mi

15、n內(nèi)不動(dòng)時(shí)間均明顯縮短(P＜0.01)；郁舒顆粒三個(gè)劑量組小鼠6min內(nèi)不動(dòng)時(shí)間也明顯縮短(P＜0.01)。對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響：與模型組比較，給藥28天，氟西汀組小鼠6min內(nèi)不動(dòng)時(shí)間明顯縮短，郁舒顆粒三個(gè)劑量組小鼠6min內(nèi)不動(dòng)時(shí)間也明顯縮短(p＜0.05～0.01)。 實(shí)驗(yàn)將小鼠放入一個(gè)局限的無(wú)法逃脫的空間游泳，或在無(wú)法逃脫的應(yīng)激條件下，誘導(dǎo)動(dòng)物出現(xiàn)不動(dòng)狀態(tài)，以小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間及懸尾時(shí)間反映動(dòng)物的行為絕望。抑郁癥的動(dòng)物

16、模型很多，小鼠懸尾試驗(yàn)和小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)具有簡(jiǎn)單、經(jīng)費(fèi)少、敏感和可靠性較強(qiáng)的特點(diǎn)。小鼠灌胃給予郁舒顆粒28天后，小鼠懸尾試驗(yàn)和小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間顯著縮短，而且有明顯的量效關(guān)系，顯示其具有抗抑郁作用。 試驗(yàn)四郁舒顆粒的鎮(zhèn)靜作用腹腔注射戊巴比妥鈉，觀察郁舒顆粒對(duì)小鼠的鎮(zhèn)靜催眠作用。 動(dòng)物隨機(jī)分為5組，每組13只：對(duì)照組，鹽酸氟西汀5mg/kg組，郁舒顆粒16g生藥/kg組，郁舒顆粒8g生藥/kg組，郁舒顆粒4g生藥/

17、kg組。 動(dòng)物按20mg/kg體積給藥(對(duì)照組按同體積給予常水)，每日一次，連續(xù)28天，末次給藥后60min腹腔注射戊巴比妥鈉，動(dòng)物翻正反射消失為入睡時(shí)間，從入睡至恢復(fù)翻正反射為睡眠時(shí)間，記錄結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，氟西汀有明顯縮短小鼠入睡時(shí)間同時(shí)延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間的作用；郁舒顆粒三個(gè)劑量對(duì)小鼠入睡時(shí)間及睡眠民時(shí)間均無(wú)明顯影響，提示郁舒顆粒對(duì)正常動(dòng)物無(wú)明顯鎮(zhèn)靜催眠的作用。臨床上觀察到的改善抑郁癥病人睡