噠嗪雙取代衍生物的設計、合成及抗阿爾茨海默病藥效學初步研究.pdf

1、老年癡呆是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，是一種持續(xù)性的高級神經功能活動障礙。流行病學研究表明：老年癡呆的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅老年人的健康。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）是一種神經系統變性疾病，是引起老年期癡呆的最常見原因。臨床表現為不可逆的進行性記憶減退和認知、語言功能障礙。主要的病理非特異性病變?yōu)槔夏臧撸⊿enileplaque，SP）、神經原纖維纏結（Neurofibrillar

2、ytangle，NFT）等。AD是繼心血管疾病、癌癥和中風之后威脅老年人健康的又一大殺手，給患者帶來了極大的痛苦，同時也給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。隨著年齡的增長和人口的老齡化，AD的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢，但沒有理想的治療藥物。因此，探討尋找能夠有效預防、治療AD的藥物已成為醫(yī)藥學界的研究熱點。
　　關于AD的發(fā)病機理有多種假說，現在普遍認為“Aβ級聯假說”，是導致AD所有因素的共同途徑。近年來，研究發(fā)現噠嗪的雙取代衍生物可

3、有效阻止Aβ1-42微纖維形成并且可以在體外拆分已經形成的Aβ1-42微纖維從而保護神經元，有效降低Aβ1-42引起的細胞毒性，具有潛在的成為有效治療AD藥物的可能性。因此，本文依據“Aβ級聯假說”并參考已有的研究結果，設計、合成新的噠嗪雙取代衍生物并進行藥效學研究。蛇床子素（Osthole）是從蛇床子中分離得到的一種結構新穎的香豆素類化合物，具有一定的改善腦功能、增強記憶和抗AD活性。但是活性較低、靶向給藥功能差。因此，本文將蛇床子素

4、的7位甲氧基先改造成羥基，進而制成噠嗪雙取代衍生物。使得該分子既具備噠嗪雙取代物抗AD的關鍵結構，又增加了蛇床子素的脂溶性，提高了它的血腦屏障通過能力。
　　本文主要完成了以下研究工作：
　　一、噠嗪雙取代衍生物的合成
　　1、以噠嗪為橋連基，設計并合成了5個新的噠嗪雙取代衍生物分子DEOP（1-5），以期獲得抗AD有效分子。
　　2、篩選并建立了簡便的目標產物DEOP（1-5）的合成方法，并對目標產物進行了結構

5、表征。
　　3、設計了一種蛇床子素的噠嗪雙取代衍生物DEOP-6。首先將蛇床子素改造成7-羥基蛇床子素的方法，實驗過程中選擇了五種去甲基方法，并進行了比較；采取微波合成法與常規(guī)溶劑法對于噠嗪的蛇床子素雙取代衍生物的合成進行了研究。
　　二、蛇床子素的微波提取工藝
　　1、首次將微波提取法用于蛇床子素的提取，通過正交實驗確立了蛇床子素的最佳微波提取工藝，篩選出的最佳提取條件是：提取時間15min，微波功率600W，80％

6、乙醇8倍量。
　　2、蛇床子素的微波提取法與傳統的熱醇回流工藝進行比較。
　　三、初步藥效學研究
　　對DEOP-2進行了藥效學初步研究，應用硫磺素-T（Th-T）熒光標記纖維狀Aβ，免疫熒光法觀察DEOP-2對Aβ1-42聚集影響；用Aβ1-42和DEOP-2對PC12細胞進行處理，MTT法檢測干預后不同時間點的細胞活性。實驗結果表明：DEOP-2可拮抗Aβ1-42的聚集以及抑制其誘導的PC12細胞凋亡（P＜0.05