重組抗CD3人源化單克隆抗體體外藥效學(xué)及體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)研究.pdf

1、為了克服鼠源性單克隆抗體應(yīng)用于人體時(shí)所出現(xiàn)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，人源化抗體應(yīng)運(yùn)而生，并很快成為十余年來國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)研究的重大熱點(diǎn)之一。注射用重組抗CD3人源化單克隆抗體Hu12F6m是抗體藥物國(guó)家工程研究中心研制的一類新生物制品，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它競(jìng)爭(zhēng)抑制OKT3、SK7及UCHT1等CD3單抗與抗原的結(jié)合并具有與OKT3相似的激活及抑制T細(xì)胞的功能，提示hu12F6m有可能作為免疫抑制劑應(yīng)用于急性移植排斥反應(yīng)的治療。本課題研究以hu12F6m作為

2、受試藥物，在體外分別進(jìn)行了抗體Fab部分及Fc部分藥效學(xué)研究，并在腎移植患者體內(nèi)進(jìn)行了單次給藥的藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)研究。該課題研究中建立的血清hu12F6m濃度檢測(cè)方法，符合臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的要求；在研究劑量范圍內(nèi)，靜脈滴注hu12F6m呈線性藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律，各組腎移植患者靜脈給予hul2F6m后即刻血藥濃度達(dá)到峰值，藥物半衰期為5.5-6天。外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD2、CD3、CD4、CD8陽(yáng)性細(xì)胞與血清Hu12F6m濃度呈負(fù)相關(guān)，

3、給藥后即刻外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD2、CD3、CD4、CD8陽(yáng)性細(xì)胞比例迅速下降，并在給藥后6h左右達(dá)到最低值，而以CD3陽(yáng)性細(xì)胞比例下降最為明顯，顯示hu12F6m通過與CD3抗原的結(jié)合發(fā)揮藥理作用，維持CD3抗原飽和的藥物濃度約為1000ng/mL。研究提示hu12F6m有望成為一種抗排異能力強(qiáng)、免疫原性和毒副作用小的有效免疫抑制劑用于急性移植排斥反應(yīng)的治療。本文分五個(gè)部分對(duì)課題研究進(jìn)行總結(jié)，包括CD3εδ融合蛋白的構(gòu)建/表達(dá)及血藥