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1、中國(guó)是僅次于印度的結(jié)核病負(fù)擔(dān)大國(guó)。盡管從20世紀(jì)90年代開始,中國(guó)已經(jīng)開始實(shí)施以直接面視下的短程督導(dǎo)化療方案(Directly Observed Treatment,Short Course,DOTS)為策略的現(xiàn)代結(jié)核病控制項(xiàng)目,結(jié)核病發(fā)病率僅以每年1%的速度緩慢下降,2007年全國(guó)仍有各種類型的肺結(jié)核病患者約258萬(wàn)[1]。
中國(guó)是耐藥結(jié)核病高發(fā)的幾個(gè)國(guó)家之一。估計(jì)2006年中國(guó)新發(fā)耐多藥結(jié)核病(Multidrug resi
2、stant TB,MDR-TB,指同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病)13萬(wàn)余人,占全球總數(shù)的25%,是全球MDR-TB發(fā)病數(shù)最多的國(guó)家[2]。隨著氟喹諾酮類藥物使用增加,廣州的一個(gè)醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)臨床上存在較高比例的氟喹諾酮類藥物耐藥結(jié)核病[3]。中國(guó)的結(jié)核病耐藥問題尤其是氟喹諾酮耐藥結(jié)核病問題,已成為中國(guó)公共衛(wèi)生事業(yè)的新的挑戰(zhàn)[4]。
監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,華東地區(qū)同樣存在較嚴(yán)重的結(jié)核病耐藥問題,有必要開展研究了解本地區(qū)耐藥結(jié)核病的流
3、行和傳播狀況以及相關(guān)的分子和社會(huì)學(xué)影響因素,為制定進(jìn)一步的結(jié)核病控制政策提供依據(jù)[5-7]。因此,本研究以華東地區(qū)的萊陽(yáng)縣(山東省)、寧波市鄞州區(qū)(浙江省)和嘉定區(qū)(上海市)為研究現(xiàn)場(chǎng),采用現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)與現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合的方法,從群體和分子水平上對(duì)該地區(qū)耐藥結(jié)核病流行和傳播進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。
研究的目的:描述研究地區(qū)一線抗結(jié)核藥物耐藥結(jié)核病和氟喹諾酮類藥物氧氟沙星耐藥結(jié)核病的流行狀況,分析人群的社會(huì)人口學(xué)特征、臨床特征
4、、既往治療史、人口流動(dòng)等因素對(duì)耐藥結(jié)核病流行的影響:分析基因突變與耐藥表型之間的關(guān)系;探討研究地區(qū)耐藥結(jié)核病流行的潛在原因和機(jī)制,為當(dāng)?shù)乜刂颇退幗Y(jié)核病的流行,阻斷結(jié)核病的傳播提供策略依據(jù)。
本研究具體研究方法和結(jié)果如下:
1.一線抗結(jié)核藥物耐藥結(jié)核病的流行及影響因素的研究
研究以2008年-2009年三個(gè)研究現(xiàn)場(chǎng)一年內(nèi)登記的痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的結(jié)核病患者為研究對(duì)象,采用現(xiàn)況調(diào)查的方法結(jié)合比例法藥物敏感性
5、試驗(yàn),描述當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病人對(duì)一線抗結(jié)核藥物的耐藥水平,研究共納入306例合格的肺結(jié)核病患者,獲得302例患者的一線藥物藥敏結(jié)果?;颊叩目偰退幝蕿?6.6%,總耐多藥率為3.0%。其中,初始耐藥率和初始耐多藥率分別為16.7%和3.1%;獲得性耐藥率和獲得性耐多藥率為14.3%和0%。初始耐藥結(jié)核病患者占耐藥結(jié)核病患者的比例為96%。MTB對(duì)各種藥物初始耐藥率的順位從高到低依次為:鏈霉素(11.8%)、異煙肼(8.0%)、利福平(4.2%)和
6、乙胺丁醇(2.1%)。研究發(fā)現(xiàn),初始耐藥在研究地區(qū)耐藥結(jié)核病的流行中占主要地位。
三個(gè)研究地區(qū)的結(jié)核病總耐藥率分別為:萊陽(yáng):16.5%,鄞州:24.3%嘉定:8.8%。鄞州結(jié)核病的總耐藥率高于嘉定(24.3% vs 8.8%,OR=3.32,95%CI:1.45-7.58,P=0.004);萊陽(yáng)的結(jié)核病的耐藥率也高于嘉定,差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(16.5%vs 8.8%,OR=2.30,95%CI:0.80-6.63,p>0.
7、05)。非本地患者的耐藥率略高于本地人口(17.3% vs 15.8%),未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(X2=0.13,P=0.72)。另外未發(fā)現(xiàn)性別、年齡、既往治療史等因素與上述對(duì)象發(fā)生結(jié)核病耐藥有關(guān)。
采用直接測(cè)序法檢測(cè)rpoB基因的利福平耐藥決定區(qū)、kαtG和inhA基因的異煙肼耐藥決定區(qū)、rpsL和rrs基因的鏈霉素耐藥決定區(qū)的基因突變發(fā)現(xiàn),90.9%(10/11)的利福平耐藥MTB菌株在rpoB基因利福平耐藥決定區(qū)發(fā)生基因突
8、變;分別有52.2%(12/23)和21.7%(5/23)的異煙肼耐藥菌株發(fā)生kαtG基因315位密碼子和inhA基因第15位密碼子突變,突變菌株數(shù)占異煙肼耐藥菌株數(shù)的69.6%(一株菌株發(fā)生kαtG和inhA聯(lián)合突變):44.1%(15/34)的鏈霉素耐藥菌株的rpsL基因的43位密碼子發(fā)生突變,僅1株(2.9%)MTB菌株發(fā)生rrs基因突變,合并rpsL基因43位密碼子突變發(fā)生。研究結(jié)果提示rpoB、kαtG、inhA、rpsL基因
9、突變分別是當(dāng)?shù)乩F?、異煙肼和鏈霉素耐藥的主要機(jī)制。研究菌株中采片rpoB基因突變?cè)\斷MDR-TB的靈敏度和特異度分別為100%和99.2%,具有作為標(biāo)志物診斷MDR-TB的價(jià)值。
2.氟喹諾酮耐藥結(jié)核病發(fā)生率及其分布的橫斷面研究。本研究對(duì)成功傳代的297株菌株進(jìn)行氧氟沙星藥物敏感性試驗(yàn)。研究共發(fā)現(xiàn)8株氧氟沙星耐藥菌株(2.7%),宿主均為初治患者,說明本研究地區(qū)的結(jié)核病患者對(duì)氧氟沙星的耐藥水平相對(duì)較低,氟喹諾酮類藥物對(duì)MDR
10、-TB具有l(wèi)臨床治療價(jià)值。60歲以上年齡組結(jié)核病患者發(fā)生氟喹諾酮耐藥的比例為9.4%,高于60歲以下年齡組患者的耐藥率(1.2%;OR:8.4,95%CI:1.9-36.2,P=0.006),提示初治結(jié)核病患者中的老年病人是發(fā)生氟喹諾酮類藥物耐藥的高危人群。
對(duì)獲取的293株菌株的DNA的gyrA基因的氟喹諾酮耐藥決定區(qū)進(jìn)行測(cè)序,37.5%(3/8)的氟喹諾酮耐藥菌株發(fā)生gyrA基因耐藥相關(guān)突變,提示gyrA基因突變是氟喹諾酮
11、耐藥MTB產(chǎn)生的重要機(jī)制。
3.MTB基因型成簇特征及影響因素分析。采用7位點(diǎn)MIRU-VNTR基因分型方法對(duì)成功獲取DNA的293株MTB菌株進(jìn)行基因分型,獲取287株菌株的基因分型結(jié)果。鄞州、嘉定和萊陽(yáng)分別有15株、10株和21株菌株形成7個(gè)、5個(gè)和9個(gè)基因型簇,成簇比例分別為:萊陽(yáng),24.1%;鄞州,14.9%;嘉定,10.1%。三個(gè)地區(qū)共46株菌株形成21個(gè)簇,簇中的菌株數(shù)為2~3株不等。成簇菌株所占比例較小,提示研究
12、地區(qū)新發(fā)結(jié)核病例以既往感染復(fù)燃為主,近期傳播所占比例較低。
比較成簇菌株的人口學(xué)特征發(fā)現(xiàn),低年齡患者成簇比例高于高年齡患者(40歲以下vs 60歲以上:18.1%vs 10.0%,OR=3.15,95%CI:1.05-9.47,P=0.04;40歲-60歲vs 60歲以上:15.0%vs 10.0%,OR=2.11,95%CI:0.64-7.00,P>0.05);居住在城區(qū)的患者感染的MTB的成簇比例高于居住在農(nóng)村的患者(OR
13、=2.29,95%CI:1.12-4.69,P=0.02)。低年齡人群和居住在城區(qū)的患者成簇的比例較高的原因可能是他們社會(huì)活動(dòng)相對(duì)活躍,接觸結(jié)核病人的機(jī)會(huì)高。耐藥菌株的成簇比例(18.9%)與敏感菌株的成簇比例(15.2%)的差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(耐藥菌株/敏感菌株:OR:1.30,95%CI:0.60-2.89,P=0.51),提示近期傳播致病在藥物全敏感和耐藥結(jié)核病發(fā)生機(jī)制中的作用相當(dāng)。研究也沒有發(fā)現(xiàn)首發(fā)病例和繼發(fā)病例在不同性別、
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