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1、目的:中醫(yī)的觀點(diǎn)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是因毒邪所致,“外毒入侵,內(nèi)毒化生”,導(dǎo)致臟腑功能失調(diào),成痰、成瘀,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成,應(yīng)用清熱解毒的中藥可用于動(dòng)脈粥樣硬化的防治。青蒿為我國(guó)傳統(tǒng)清熱解毒藥,青蒿中主要活性成分青蒿素及其衍生物青蒿琥酯具有多種抗炎免疫的作用,切合動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制——炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)的治療方針。綜合青蒿的功效及青蒿琥酯現(xiàn)代藥理結(jié)果,我們認(rèn)為作為傳統(tǒng)的抗瘧疾藥物青蒿琥酯具有降脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,但該方面的研究報(bào)道較少,
2、特別是未見(jiàn)整體動(dòng)物研究結(jié)果。本文的目的是研究青蒿琥酯作為降脂輔助用藥的作用和機(jī)制。
方法:本課題中我們應(yīng)用大鼠高脂模型、金黃地鼠高脂模型和家兔動(dòng)脈粥樣硬化模型、apoE基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型4種動(dòng)物模型,評(píng)價(jià)了青蒿琥酯單用及與他藥合用降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,并利用功能基因組芯片技術(shù)、Western-blot技術(shù)研究了其對(duì)與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)的基因和蛋白的影響,探討了其作用機(jī)制。
結(jié)果:青蒿琥酯可降低高脂
3、大鼠血清中甘油三酯的含量,但對(duì)膽固醇的含量無(wú)顯著性影響。與熊果酸合用后不僅可降低血清中的膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白,對(duì)肝臟中的脂質(zhì)也有降低作用。在高脂飼料誘導(dǎo)的家兔高血脂模型中,青蒿琥酯可使血中膽固醇含量下降47%,甘油三酯含量下降63%,在降低低密度脂蛋白的同時(shí)升高高密度脂蛋白的含量。而青蒿琥酯和熊果酸聯(lián)用后表現(xiàn)出了更佳的治療效果,不僅優(yōu)于青蒿琥酯和熊果酸單用,且高劑量?jī)?yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥阿托伐他汀。青蒿琥酯可減輕家兔肝臟脂肪病變的程度
4、,減少主動(dòng)脈粥樣斑塊的面積,與熊果酸聯(lián)用后可達(dá)到預(yù)防脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的效果。同樣,在apoE敲除小鼠模型中,青蒿琥酯也可降低血清中的總膽固醇和甘油三酯,主動(dòng)脈整體油紅染色和主動(dòng)脈橫切面油紅染色結(jié)果均表明青蒿琥酯可減少動(dòng)脈粥樣斑塊的面積,青蒿琥酯與阿托伐他汀聯(lián)用后效果更佳,而相同劑量下的阿托伐他汀單用卻對(duì)血清中膽固醇的含量無(wú)影響。青蒿琥酯降血脂的作用在敘利亞金黃地鼠高脂模型中同樣得到證實(shí),青蒿琥酯和熊果酸聯(lián)用,青蒿琥酯和阿托伐他汀
5、聯(lián)用均表現(xiàn)出優(yōu)于單獨(dú)使用的效果。阿托伐他汀可導(dǎo)致金黃地鼠血清中丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)比值的升高,表現(xiàn)出一定的肝損傷毒性,與青蒿琥酯聯(lián)用后AST/ALT比值顯著下降,顯示其對(duì)肝臟的毒性減少。青蒿琥酯單用及青蒿琥酯與熊果酸聯(lián)用則均未表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性。
ApoE敲除小鼠主動(dòng)脈功能基因芯片結(jié)果顯示,青蒿琥酯組與模型組比較apoA-I基因上調(diào)了4.98倍,apoA-I為HDL的主要脂蛋白,參與膽固醇的
6、逆轉(zhuǎn)運(yùn),有助于減少動(dòng)脈粥樣斑塊。IL5上調(diào)了4倍,Itgax下調(diào)了4.2倍,Vwf和Tnc下調(diào)了3倍,這些基因涉及免疫調(diào)節(jié)、粘附因子和細(xì)胞因子,其變化趨勢(shì)均有利于防治動(dòng)脈粥樣硬化。青蒿琥酯與阿托伐他汀合用不僅可發(fā)揮兩藥各自的優(yōu)勢(shì),如青蒿琥酯升高apoA-I的作用,阿托伐他汀降低Ifng的作用,而且合用后上調(diào)了KLF2基因3倍,該轉(zhuǎn)錄因子控制了多個(gè)內(nèi)皮血管保護(hù)基因的表達(dá),青蒿琥酯和阿托伐他汀單用對(duì)該基因的表達(dá)均無(wú)影響。青蒿琥酯可上調(diào)家兔肝
7、臟中apoA-I基因的表達(dá),熊果酸可上調(diào)家兔肝臟中PPAR-α基因的表達(dá),只有兩者合用時(shí)才能上調(diào)LDLR并且下調(diào)SREBP1,這兩個(gè)基因分別與膽固醇的代謝和合成相關(guān),該結(jié)果也與各藥降血脂效果相吻合。青蒿琥酯上調(diào)apoA-I的作用在家兔肝臟的蛋白表達(dá)水平上也得到證實(shí),和基因表達(dá)情況相同,且只有青蒿琥酯和熊果酸合用才可以上調(diào)肝臟中LDLR蛋白的表達(dá)。
結(jié)論:青蒿琥酯在多種高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化模型中均有降低血脂和預(yù)防動(dòng)脈粥樣斑塊形成
8、的作用,其作用機(jī)制與該類化合物已被報(bào)道的抗炎免疫作用有關(guān)。ApoA-I和KLF2是在本研究中發(fā)現(xiàn)的青蒿琥酯新的作用靶點(diǎn),它們分別與脂代謝和血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)相關(guān)。青蒿琥酯與其他降脂藥如熊果酸或阿托伐他汀合用,表現(xiàn)出更優(yōu)的降脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化效果,是由于發(fā)揮了兩種不同機(jī)制藥物的各自優(yōu)勢(shì),而且兩藥的合用影響了新的作用靶點(diǎn),如青蒿琥酯和阿托伐他汀合用后可上調(diào)KLF2基因的表達(dá)。KLF2具有保護(hù)血管內(nèi)皮,抗炎癥反應(yīng),抗血栓形成及抗氧化等功能,是抗
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