二氫青蒿素抑制低氧環(huán)境多發(fā)性骨髓瘤RPMI8226細(xì)胞VEGF的表達(dá)和分泌及其誘導(dǎo)RPMI8226細(xì)胞凋亡.pdf

1、多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以骨髓(bone marrow,BM)內(nèi)漿細(xì)胞惡性克隆增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。流行病學(xué)研究表明,目前MM的發(fā)病率在血液系統(tǒng)惡性疾病中已高居第二位。MM目前仍不能治愈,中位生存期約只有3～4年。耐藥和復(fù)發(fā)是MM預(yù)后差的主要原因。MM對常規(guī)化療耐藥不僅與惡性漿細(xì)胞的增殖指數(shù)低、壽命長有關(guān),還與MM的骨髓微環(huán)境中復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular end

2、othelial growth factor,VEGF)作為能誘導(dǎo)骨髓血管新生的最重要的正性調(diào)控因子,在MM的生物學(xué)中起著關(guān)鍵的作用。VEGF不僅可以通過旁分泌途徑促進(jìn)骨髓血管新生,而且可以通過自分泌途徑觸發(fā)MM細(xì)胞的增殖、遷移和存活。此外,MM細(xì)胞賴以生存的骨髓微環(huán)境是一個低氧(Hypoxia)環(huán)境,它也是MM耐藥的原因之一。低氧是促進(jìn)VEGF表達(dá)的關(guān)鍵刺激因子,對MM細(xì)胞內(nèi)VEGF的轉(zhuǎn)錄起活化的調(diào)控作用。因此,在MM治療中,靶向阻斷

3、VEGF通路,有望克服MM耐藥,成為治療MM的一個有效策略。青蒿素(artemisinin)是由我國學(xué)者1972年首次從菊科植物黃花蒿(Artemisia annua Linn)中提取的具有過氧橋結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯類抗瘧活性單體。二氫青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)是青蒿素類藥物的體內(nèi)主要活性代謝物,臨床上作為高效、速效、低毒的抗瘧藥而被廣泛使用。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)，青篙素類藥物同時還具有抑制生理性、卵巢癌和白血病等

4、腫瘤誘導(dǎo)性的新生血管生成作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)VEGF及VEGFRs表達(dá)的作用有關(guān)。
　　基于本課題組的前期研究結(jié)果，本論文進(jìn)一步研究二氫青篙素在低氧環(huán)境下對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)控作用，以VEGF及其信號通路為靶點，探討其可能的調(diào)控機(jī)制，旨在為青篙素類藥物作為多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤生物靶向治療藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供藥理學(xué)依據(jù)。這也是本研究論文立題的創(chuàng)新之處。本論文選取經(jīng)典的IL-6非依賴的多發(fā)性骨髓瘤RPMI 8226

5、細(xì)胞株為研究對象，采用3 ％ 02的低氧條件模擬MM的骨髓微環(huán)境來進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。實驗中分別從細(xì)胞、分子和整體水平檢測二氫青篙素對低氧環(huán)境RPMI 8226細(xì)胞增殖、凋亡以及對低氧環(huán)境RPMI 8226細(xì)胞誘導(dǎo)血管新生效應(yīng)的影響;同時以VEGF為靶點，分析二氫青篙素對RPMI 8226細(xì)胞VEGF及其信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)和/或活化的影響，探討二氫青篙素誘導(dǎo)RPMI 8226細(xì)胞凋亡的機(jī)制，為進(jìn)一步拓寬青篙素類藥物的臨床應(yīng)用提供藥理學(xué)依據(jù)