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文檔簡介
1、文獻(xiàn)報(bào)道多種含有三氮唑結(jié)構(gòu)的化合物具有潛在的抗癌活性,能夠抑制細(xì)胞增殖,阻滯腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程,干擾微管的運(yùn)動(dòng),抑制微管聚合,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及終末分化,這些作用已引起國內(nèi)外藥物研究和開發(fā)領(lǐng)域的高度重視。本課題以人肝癌細(xì)胞株BEL-7402為研究對象,利用胡國強(qiáng)博士設(shè)計(jì)并合成的系列三氮唑衍生物進(jìn)行藥物篩選和作用機(jī)制的初步探討。為在腫瘤治療領(lǐng)域開發(fā)應(yīng)用該類化合物提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 目的:通過對21種三氮唑席夫堿衍生物的初步篩查,尋
2、找對BEL-7402細(xì)胞增殖有顯著抑制作用的化合物,進(jìn)一步對其作用機(jī)制進(jìn)行初步研究,為該類化合物的進(jìn)一步開發(fā)利用提供依據(jù)。 方法:MTT法進(jìn)行藥物初步篩查;流式細(xì)胞術(shù)PI單色標(biāo)記法檢測細(xì)胞周期的改變;流式細(xì)胞術(shù)FITC-AnnexinV/PI雙色標(biāo)記法檢測細(xì)胞凋亡情況;熒光顯.微技術(shù)Hoechst33258染色觀察凋亡細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化;免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測細(xì)胞內(nèi)激活型Caspase-3蛋白表達(dá)情況;Western-blotting
3、檢測細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的變化;RT-PCR法檢測細(xì)胞分化相關(guān)基因表達(dá)的改變;放射免疫法檢測細(xì)胞分化相關(guān)蛋白水平變化;酶學(xué)方法檢測細(xì)胞內(nèi)過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)及堿性磷酸酶(ALP)活性改變。 結(jié)果:MTT法測21種化合物對肝癌細(xì)胞株BEL-7402細(xì)胞增殖的作用。發(fā)現(xiàn)LH-36,LH-37,LH-38,LH-39四種化合物具有顯著的細(xì)胞增殖抑制作用。其中LH-37,LH-38在0.1umol/L-100u
4、mol/L,的濃度范圍內(nèi)能顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖而且呈濃度、時(shí)間依賴關(guān)系。作用于細(xì)胞48 h的IC<,50>值低,分別是302.7umol/L,4.61 umol/L;細(xì)胞周期阻滯在G<,1>/S期。0.1umol/L-100 umol/L的濃度范圍內(nèi)LH-37,LH-38作用BEL-7402細(xì)胞48 h,凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著增加。Caspase-3,Caspase-9,P53蛋白表達(dá)量高于正常培養(yǎng)組,Bcl-2蛋白表達(dá)量不變。激活型Casp
5、ase-3表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)高于對照組。細(xì)胞甲胎蛋白(a-FP)mRNA表達(dá)量明顯降低,白蛋白(Alb)mRNA表達(dá)量增高,a-FP蛋白分泌量降低,Alb蛋白分泌量增高。細(xì)胞內(nèi)過氧化氫酶活性降低,超氧化物歧化酶及堿性磷酸酶活性均增高。 結(jié)論: 1.LH-37,LH-38具有抑制肝癌細(xì)胞增殖,阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程作用,LH-38抑制作用呈濃度和時(shí)間依賴性。 2.LH-37,LH-38在IC<,50>值濃度有誘導(dǎo)BEL-74
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