非隨機對照試驗傾向得分區(qū)間匹配法的探索與應(yīng)用.pdf

1、在大量觀察性數(shù)據(jù)和臨床試驗研究中，為了估計并評價某種處理效應(yīng)，選擇隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）無疑是最理想的。RCT不僅是“金標準”，也是臨床試驗統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)。對不符合隨機化原則進行的臨床試驗所做的一切統(tǒng)計檢驗其結(jié)果的偏性是不可控的。隨機化能夠提高對比組間各指標的均衡性，降低和消除由于各種混雜因素導致的偏倚，得到真實可信的處理效應(yīng)估計結(jié)果。但是RCT在實際應(yīng)用中卻受到了很多方面的限制，例如

2、高昂的研究費用、倫理學的要求、實際中操作的困難性、不適用于發(fā)病率很低的疾病研究以及周期較長的科學研究等。在中國中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，治療往往是根據(jù)患者自身病情的狀況以及偏好而定，隨機化也是很難實現(xiàn)的。鑒于此，非隨機對照試驗應(yīng)運而生，并在大量的流行病學調(diào)查、觀察性數(shù)據(jù)研究和醫(yī)療器械臨床驗證試驗和中醫(yī)藥研究中應(yīng)用越來越多。
　　在非隨機化研究中，由于基線特征在組間的分布不均衡，使之成為處理效應(yīng)估計的混雜因素，從而導致處理效應(yīng)的估計存在偏倚。

3、研究者處理非隨機化數(shù)據(jù)時，經(jīng)典方法是使用多變量分析模型、Mantel-Haenszel分層分析、協(xié)變量匹配等方法來控制偏倚，但是多變量分析模型在結(jié)局發(fā)生率很低，而混雜因素較多的情況下卻難以發(fā)揮作用；Mantel-Haenszel分層分析法和協(xié)變量匹配法同樣不適用于混雜因子較多，數(shù)據(jù)維度很高的非隨機化數(shù)據(jù)分析。
　　傾向得分（propensityscore，PS）作為一種能夠有效控制偏倚的新方法被研究者們所關(guān)注。在非隨機對照試驗中，

4、由于PS可以很好的控制由于非隨機化導致的選擇性偏倚，所以被廣泛應(yīng)用到非隨機化科學研究中。傾向得分方法由于其易于理解、研究步驟規(guī)范、操作簡單和適用范圍廣等優(yōu)點而受到研究者們的青睞。傾向得分是在1983年由學者Rubin和Rosenbaum首次給出了明確的定義：傾向得分是指在一系列可觀察到的協(xié)變量條件下，任意一個研究對象被分配到試驗組或者對照組的概率。傾向得分是一個綜合了研究對象所有特征的函數(shù)，最大限度的概括了所有可觀察到的協(xié)變量共同作用的

5、結(jié)果。通過對研究對象傾向得分的分析，可以使得處理組和對照組間的基線協(xié)變量均衡一致，從而達到控制偏倚，估計處理效應(yīng)的目的。
　　目前，傾向得分的研究方法主要是基于logistic回歸模型的傾向得分卡鉗匹配法。Logistic回歸模型屬于非概率線性模型，在估計傾向得分時具有獨特的優(yōu)勢。傾向得分卡鉗匹配法是最常用，最簡便易行的方法，也是研究者不斷研究、改進比較成熟的一種方法，并且最優(yōu)卡鉗值已經(jīng)由Austin經(jīng)過多次模擬研究也被提出。所謂

6、卡鉗匹配是利用logistic回歸模型計算出傾向得分的點估計來進行匹配的。如果根據(jù)模型給出的傾向得分的95％置信區(qū)間，據(jù)此區(qū)間估計進行匹配，結(jié)果會怎么樣呢？這也是本課題探索研究的目的。
　　本課題首次提出了傾向得分區(qū)間匹配法的基本思路和算法，并通過計算機模擬技術(shù)確定了區(qū)間匹配的最優(yōu)卡鉗值。根據(jù)最常用的logistic回歸模型估計傾向得分，然后利用傾向得分的95％置信區(qū)間進行匹配，探索傾向得分區(qū)間匹配法用于均衡非隨機對照試驗中組間的

7、協(xié)變量，以及控制偏倚并估計處理效應(yīng)的可行性。并將傾向得分區(qū)間匹配法與常用的傾向得分卡鉗匹配法以及傳統(tǒng)的logistic回歸分析法進行了模擬比較，驗證了區(qū)間匹配法的可行性和實用性。具體研究內(nèi)容如下：
　?。?）提出傾向得分區(qū)間匹配法的基本思想，通過模擬對傾向得分區(qū)間匹配法在匹配時的最優(yōu)重合度（最優(yōu)卡鉗區(qū)間）進行了選擇。模擬比較了在弱相關(guān)模型和強相關(guān)模型下，當重合度為處理組個體傾向得分置信區(qū)間與對照組個體傾向得分置信區(qū)間的70％、80

8、％、85％、90％四種情況時的檢驗效能、I類錯誤、標準化差異和匹配比例。綜合這四個評價指標得出，不管在弱相關(guān)模型還是強相關(guān)模型，當重合度為80％時，四類指標都反應(yīng)良好，提示匹配效果達到了最優(yōu)。
　?。?）模擬比較了弱相關(guān)模型和強相關(guān)模型下，傾向得分區(qū)間匹配法、傾向得分卡鉗匹配和傳統(tǒng)的logistic回歸分析法處理二分類資料時的檢驗效能、I類錯誤、標準化差異和匹配比例四個指標。結(jié)果表明：三種方法在檢驗效能和I類錯誤的控制上都有良好的

9、表現(xiàn)。在標準化差異方面，在弱相關(guān)模型下，傾向得分區(qū)間匹配法和傾向得分卡鉗匹配法均能夠?qū)⑺信c結(jié)果變量相關(guān)的協(xié)變量均衡；在強相關(guān)模型下，傾向得分區(qū)間匹配法能將均衡所有的協(xié)變量，匹配比例都比較高，傾向得分區(qū)間匹配法略優(yōu)于傾向得分卡鉗匹配法。
　?。?）模擬比較了傾向得分區(qū)間匹配法和傾向得分卡鉗匹配法處理三分類數(shù)據(jù)和連續(xù)型數(shù)據(jù)的能力。結(jié)果表明，傾向得分區(qū)間匹配法在處理三分類數(shù)據(jù)資料和連續(xù)型協(xié)變量的能力與傾向得分卡鉗匹配相近，兩種方法都能

10、使組間協(xié)變量達到均衡可比。
　?。?）根據(jù)Firebird支架治療復(fù)雜冠脈病變的長期安全性和有效性的臨床試驗數(shù)據(jù)，采用傾向得分區(qū)間匹配法對一代支架和二代支架隨訪數(shù)據(jù)進行匹配，對兩代支架之間的差異進行估計。本課題將8個基線協(xié)變量納入模型進行傾向得分的估計，通過匹配操作，基線協(xié)變量均達到均衡一致。并在此基礎(chǔ)上對結(jié)果變量分析，獲得了兩代支架差異的真實估計。臨床實例數(shù)據(jù)的匹配結(jié)果驗證了傾向得分區(qū)間匹配法在均衡組間協(xié)變量、控制偏倚方面的能力

11、；也說明了非隨機對照試驗傾向得分區(qū)間匹配法的有效性和可行性。
　　本課題的創(chuàng)新點主要有：（1）首次提出了傾向得分區(qū)間匹配法的思想和算法，并通過模擬研究，對該方法進行了驗證和評價；通過模擬比較四種不同卡鉗區(qū)間即對照組和處理組傾向得分置信區(qū)間重合度的匹配效果，確定最優(yōu)卡鉗區(qū)間為80％。（2）模擬比較了傾向得分區(qū)間匹配法、傾向得分卡鉗匹配法和logistic回歸分析法在處理二分類、三分類和連續(xù)型協(xié)變量的能力，通過檢驗效能、I類錯誤、標準