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1、頭孢美唑(Cefmetazole)由日本三共公司和美國(guó)厄普約翰公司開發(fā),是一種半合成頭霉素,抗菌譜廣,對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和厭氧菌均有較好的抗菌活性。頭孢美唑?qū)Ζ?內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,耐受性好,副作用小,適應(yīng)癥廣。其抗吲哚陽性變形桿菌、沙雷氏菌屬、革蘭氏陰性桿菌(包括脆弱類桿菌)大腸桿菌、克雷伯菌屬活性強(qiáng)于第一代頭孢菌素。屬于第二代頭孢菌素類抗生素。臨床上用于治療肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、泌尿系感染等。
頭孢
2、美唑,化學(xué)名稱:(6R,7S)-7-[[[(氰甲基)硫]乙酰基]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,分子母核的7位有一個(gè)氨基和甲氧基。
7-MAC,化學(xué)名稱:(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯,是頭
3、孢美唑、頭孢替坦、頭孢米諾等頭霉素類抗生素的重要中間體。
目的:研究頭孢美唑及其重要中間體(7-MAC)的合成工藝。
方法:以7-甲硫亞胺基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(化合物1)為原料,在三苯基膦的作用下,與三氯化鋁、甲醇和碳酸氫鈉的混合溶液反應(yīng),合成(6R)-7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑
4、-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(化合物2,7-MAC),收率達(dá)84%。該產(chǎn)品的合成為頭孢美唑的合成奠定了基礎(chǔ)。
化合物2(7-MAC)與2-氰甲硫基乙酰氯反應(yīng),合成中問體(6R,7S)-7-眥(氰甲基)硫]乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
5、(化合物3)。然后,化合物3在三氯化鋁和苯甲醚的作用下,水解生成(6R,7S)-7-眥(氰甲基)硫]乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(化合物4),總收率達(dá)69.8%。
結(jié)果:以7-甲硫亞胺基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基巰甲基)-8-氧雜-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯
6、(化合物1)為原料,合成了重要的中間體2(7-MAC),并最終成功合成了頭孢美唑(化合物4)。
結(jié)論:
1.在化合物2的合成中,詳細(xì)考察了①三苯基膦用量和三氯化鋁用量對(duì)收率的影響,確定了三苯基膦與三氯化鋁的的最佳投料比為3.0:1.0eq。②水洗時(shí)攪拌速度對(duì)產(chǎn)品主要雜質(zhì)S產(chǎn)生的影響,確定了攪拌轉(zhuǎn)速在100r/min~120r/min時(shí),可以有效的控制主要雜質(zhì)S的生成。經(jīng)HPLC檢測(cè)主要雜質(zhì)S的含量在0.2%以
7、內(nèi),產(chǎn)品純度達(dá)98.9%,反應(yīng)收率達(dá)87%。
2.化合物3的合成中,考察了不同堿對(duì)反應(yīng)收率的影響,并最終確定了吡啶最適合本反應(yīng)。確定了吡啶的最佳投料量為3.7eq.。確定了最佳反應(yīng)溫度為-10~-15℃??疾炝硕燃淄闈饪s體積對(duì)反應(yīng)的影響。得到了晶粒小,適合于下一步應(yīng)用的化合物3,收率達(dá)89.5%。
3.化合物4的合成中,考察了不同水解催化劑對(duì)反應(yīng)的影響,最終確定了三氯化鋁/苯甲醚最適合本反應(yīng)。確定了催化劑用
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